自體細胞因子誘導的殺傷細胞聯合化療治療復發子宮內膜癌的療效觀察

張小杰　王子兵　趙玲娣　王　黎　林宏偉　高全立

自體細胞因子誘導的殺傷細胞聯合化療治療復發子宮內膜癌的療效觀察

張小杰王子兵趙玲娣王黎林宏偉高全立

目的探討自體細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）聯合化療治療復發子宮內膜癌的療效及安全性。方法選取2010年11月至2013年7月在我科收治的復發子宮內膜癌患者4例，給予至少2周期的自體CIK細胞治療結合紫杉醇為主的化療。結果4例患者中，部分緩解（PR）1例，病情穩定（SD）3例，中位無進展生存期（PFS）9個月，中位總生存期（OS）12.5個月。結論自體CIK細胞聯合化療治療復發子宮內膜癌安全有效，明顯提高疾病控制率，并延長晚期患者生存率。

CIK細胞；子宮內膜癌；化療

子宮內膜癌是子宮內膜上皮源性的惡性腫瘤，為女性生殖系統中最常見的惡性腫瘤之一，占生殖系統腫瘤的20%～30%。化療是晚期及復發子宮內膜癌的主要治療方法之，但其有效率極低[1-2]。細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）是一類以CD3+CD8+T淋巴細胞和CD3+CD56+T淋巴細胞為主要效應細胞的異質細胞群，其體外增殖能力強、殺瘤活性高、對多重耐藥腫瘤細胞敏感；且CIK細胞無組織相容性抗原的抗腫瘤限制，使CIK細胞在體內外的殺瘤活性均非常強大。目前，CIK細胞在肺癌、鼻咽癌、晚期腎癌、惡性黑色素瘤等患者治療中已取得良好療效[3-4]，但在子宮內膜癌中應用的文獻報道卻很少。本文就我科2010年11月至2013年7月收治的4例復發子宮內膜癌患者行自體CIK細胞結合化療治療進行探討，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2010年11月至2013年7月我科收治的復發子宮內膜癌患者4例，年齡58～74歲，平均（68±2）歲；所有患者均接受過子宮及附加全切術及化療或放療，且本研究獲得醫院倫理委員會的批準，患者均已簽署了知情同意書。

1.2納入標準①經病理學或細胞學證實均為子宮內膜腺癌；②經CT等檢查，證實有內臟轉移的Ⅳ期患者；③功能狀態評分標準（KPS）評分≥60分，心、肝、腎功能及血常規均正常，預期生存期≥3月；④術后放化療后的中位復發時間為20個月。

1.3CIK細胞的培養和擴增抽取患者自體外周靜脈血50 ml置于抗凝管中，將經過人淋巴細胞分離液密度梯度離心獲得外周血單個核細胞（PBMC）1× 107個置于含2%自體血漿的GT-T551（TAKARA）無血清培養液中，當日加入1 000 U/ml干擾素-γ（IFN-γ），24 h后轉入預先用重組人纖維連接蛋白（5 mg/L）和抗CD3單抗（5 mg/L）包被的瓶子中，同時補充含2%自體血漿的無血清培養液，每3天補充新鮮培養液，并補加白細胞介素-2（IL-2）。培養10～14 d后，檢測CIK細胞數不少于5×109個，CD3+CD56+T淋巴細胞比例不低于20%時，可將CIK細胞混于含有2%人血白蛋白的0.9%氯化鈉溶液中回輸給患者。

1.4方法患者行化療前的3～4 d抽50 ml血培養CIK細胞，培養期間行化療，CIK細胞于化療結束后2～3 d回輸，回輸當日開始連用3 d的IL-2（200萬IU/d）和隔日1～2次的胸腺肽-ɑ1 1.6 mg，以維持細胞活性、提高患者免疫力，聯合治療至少2周期。化療方案以紫杉類或聯合鉑類為主。

1.5觀察指標觀察患者的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和不良反應情況。

1.6療效判定標準采用門診或電話隨訪形式，患者隨訪時間均從最初治療至2013-07-07，按實體瘤評價標準（RECIST）進行評價：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和進展（PD），總有效率（DCR，%）=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。不良反應分級按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCI-CTC3.0）。

1.7統計學分析本研究數據均采用SPSS 13.0統計軟件進行處理，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1近期療效4例患者中，CR 0例，PR 1例，SD 3例，PD 0例，DCR為100.0%。

2.2生存時間隨訪截止至2013-07-07，4例患者均已病死，中位PFS 9個月，平均4～23個月，中位OS 12.5個月，平均5～23個月，其中1例OS為23個月的患者病死原因為輸血反應。

2.3不良反應化療期間的主要不良反應為骨髓抑制，其中Ⅱ級骨髓抑制2例，Ⅳ級骨髓抑制2例。CIK細胞回輸過程中出現3例低熱，體溫均低于38.5 ℃。

3　討論

目前，腫瘤生物治療已成為繼手術、放療、化療后的第4種腫瘤治療模式。CIK細胞為常用的細胞治療方法之一，CIK細胞聯合化療在肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、視網膜母細胞瘤[5-6]等方面療效明顯。與化療相比其不良反應明顯較少且可耐受，常見的不良反應為寒戰、低熱等，經對癥處理后均可緩解[7]。復發子宮內膜癌預后差，常以化療為主要綜合治療方法。目前常用的化療方案為每3周的紫杉醇/順鉑（TC）方案，但PFS及OS僅為8個月和9個月[8]；且紫杉類劑量依賴性的末梢神經毒性及骨髓抑制嚴重影響患者的生活質量[9]，因此，尋找高效低毒的治療方案很有必要。

CIK細胞聯合化療具有協同抗腫瘤作用。Huang等[10]發現CIK細胞治療前行紫杉醇和順鉑對小鼠L33肺癌進行預處理，可增加CD3+T淋巴細胞在小鼠腫瘤細胞內的聚集，腫瘤生長明顯受到抑制。Cella等[11]發現行順鉑預處理小鼠 B16黑色素瘤，能夠增加 CD3+T淋巴細胞在腫瘤及腫瘤引流淋巴結內的聚集。本研究發現，CIK細胞聯合化療改善了復發子宮內膜癌患者的PFS和OS，同時具有較少的不良反應，晚期子宮內膜癌一線化療失敗后通常會出現生存期較短、化療藥物耐藥及體力狀態不佳等。研究結果顯示，CIK細胞聯合化療可延長中位PFS和OS，說明CIK細胞聯合化療在治療晚期耐藥的晚期惡性實體瘤方面的巨大潛力。且本研究中1例PFS和OS均為23個月的患者，其病死原因為輸血過程中的不良反應，另有1例患者還未達到PFS，充分表明CIK細胞聯合化療在子宮內膜癌方面有更好的治療前景。

綜上所述，自體CIK細胞聯合化療治療復發子宮內膜癌安全有效，明顯提高疾病控制率，并延長晚期患者的生存率。

[1] Rauh-Hain JA,Del CMG.Treatment for advanced and recurrent endometrial carcinoma:combined modalities[J].Oncologist,2010, 15(8):852-861.

[2] Liu L,Zhang W,Qi X,et al.Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma[J].Clin Cancer Res,2012,18(6):1751-1759.

[3] Zhao H,Fan Y,Li H,et al.Immunotherapy with Cytokine-Induced Killer Cells as an Adjuvant Treatment for Advanced Gastric Carcinoma:A Retrospective Study of 165 Patients[J].Cancer Biother Radiopharm,2013,28(4):303-309.

[4] Pievani A,Belussi C,Klein C,et al.Enhanced killing of human B-cell lymphoma targets by combined use of cytokine-induced killer cell(CIK)cultures and anti-CD20 antibodies[J].Blood,2011, 117(2):510-518.

[5] Li JJ,Gu MF,Pan K,et al.Autologous cytokine-induced killer cell transfusion in combination with gemcitabine plus cisplatin regimen chemotherapy for metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].J Immunother, 2012,35(2):189-195.

[6] Liu Q,Wang Y,Wang H,et al.Tandem therapy for retinoblastoma:immunotherapy and chemotherapy enhance cytotoxicity on retinoblastoma by increasing apoptosis[J].J Cancer Res Clin Oncol, 2013,139(8):1357-1372.

[7] Liu L,Zhang W,Qi X,et al.Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma[J].Clin Cancer Res,2012,18(6):1751-1759.

[8] Li XD,Xu B,Wu J,et al.Review of Chinese clinical trials on CIK cell treatment for malignancies[J].Clin Transl Oncol,2012,14(2): 102-108.

[9] Chen J,Huang X,Huang G,et al.Preconditioning chemotherapy with cisplatin enhances the antitumor activity of cytokine-induced killer cells in a murine melanoma model[J].Cancer Biother Radiopharm,2012,27(3):210-220.

[10] Huang X,Huang G,Song H,et al.Preconditioning chemotherapy with paclitaxel and cisplatin enhances the antitumor activity of cytokine induced-killer cells in a murine lung carcinoma model[J]. Int J Cancer,2011,129(3):648-658.

[11] Cella D,Huang H,Homesley HD,et al.Patient-reported peripheral neuropathy of doxorubicin and cisplatin with and without paclitaxel in the treatment of advanced endometrial cancer:Results from GOG 184[J].Gynecol Oncol,2010,119(3):538-542.

Autologous Cytokine Induced Killer Cells Combined with Chemotherapy Efficacy in the Treatment of Recurrent Endometrial Carcinoma

Zhang XiaojieWang ZibingZhao LingdiWang LiLin HongweiGao Quanli

ObjectiveTo investigate the cell autologous cytokine induced killer(CIK)effect and safety of combined with chemotherapy in the treatment of recurrent endometrial carcinoma.MethodsFrom 2010 November to 2013 July in our department were recurrent endometrial carcinoma in 4 patients,given at least 2 cycles of treatment with autologous CIK cells in combination with paclitaxel based chemotherapy.ResultsIn 4 cases,partial remission(PR)1 cases,stable disease(SD)in 3 cases,the median progression free survival(PFS)for 9 months,the median overall survival(OS)for 12.5 months.ConclusionAutologous CIK cells combined with chemotherapy is safe and effective for treatment of endometrial cancer,It can significantly improve disease control rate,prolong the survival rate.

Cytokine-induced killer cell;Endometrial carcinoma;Chemotherapy

R737.33

A

1673-5846(2015)02-0120-03

鄭州大學附屬腫瘤醫院生物治療科，河南鄭州450008