探討炎癥性腸病與腸道免疫紊亂的關系

陸清省

探討炎癥性腸病與腸道免疫紊亂的關系

陸清省

炎癥性腸病（IBD）包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD），是一組反復發(fā)作的非特異性的慢性腸道疾病，其病因尚未完全明確。目前普遍認為該病的發(fā)生與環(huán)境、免疫、遺傳等多種因素相互作用有關。先天性和獲得性免疫紊亂在炎癥性腸病發(fā)生過程中起著重要作用。對IBD與腸道免疫紊亂方面的關系進行相關闡述。

IBD；天然免疫；獲得性免疫

1　腸道菌群失調與IBD

隨著現代微生物學的發(fā)展及對腸道細菌與IBD研究的進展，腸道細菌被認為可能是參與IBD的始動和持續(xù)因素[1]。腸道細菌及其產物能夠刺激腸黏膜免疫系統，誘發(fā)具有IBD遺傳易感性人群腸黏膜免疫系統功能紊亂，產生異常的免疫反應，導致IBD發(fā)生。腸道共生菌及其產物可作為自身抗原而誘導免疫耐受，感染時一些條件致病菌損害腸黏膜屏障，腸腔內細菌及其產物等抗原移至腸黏膜固有層并激活黏膜免疫系統，使之對腸腔內抗原失去耐受，從而誘發(fā)IBD。腸道菌群失調時，條件致病菌數量增多，并產生一些能誘導腸道炎癥的物質，從而誘發(fā)具有IBD遺傳易感性個體的腸道產生異常免疫反應。

2　天然免疫紊亂與IBD

研究顯示[2]，腸道細菌引發(fā)的炎癥反應是遺傳易感個體中天然免疫屏障減弱的結果。天然免疫過程中首先分泌的是促炎分子物質，這些促炎分子通過病原相關分子模式識別受體（PRRs）來介導腸粘膜的炎癥反應。PRRs家族的Toll樣識別受體（TLR）和NOD受體在維持腸黏膜的免疫平衡中起著重要的作用，同時與IBD的免疫病理損傷也密切相關。TLRs主要在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和上皮細胞表面表達，已有證據表明[3]，IBD患者的腸上皮細胞表面的TLR 3和TLR 4的表達存在變化，說明在IBD患者中存在TLRs的表達異常。Frolova研究表明[4]，在IBD患者腸粘膜組織中TLR 2、TLR 4及它們的共同跨膜受體CD 14的表達均增高，且在腸黏膜的不同部位存在不同的表達異常，或許與IBD的發(fā)病機制密切相關。Pierik[5]發(fā)現TLR 1 R 80 T和TLR 2 R 753 G的多態(tài)性與UC中的全結腸炎患者有著密切的關系，TLR 6 S 249 P與UC中的全結腸炎患者存在負相關。說明TLR 2與其共同受體TLR 1和TLR 6參與了IBD致病過程中的免疫起始階段。

NODs是一種特殊的PRRs亞型，能夠調控細胞的凋亡及對細菌成分的反應，在天然免疫過程中起著重要的作用。NOD 2基因為第一個已經證實的人類CD易感基因。NOD 2基因的突變與西方人（而不是亞洲人）的回盲部CD易感性有關。90%以上的CD患者基因突變位于LRR結構域，這些基因的突變將會影響NOD 2對細菌及其信號肽的識別功能。Van Heel[6],發(fā)現NOD 2基因突變的CD患者存在白細胞的選擇功能缺陷，將CD患者外周血中的單核細胞暴露在MDP中，分析發(fā)現NOD 2配體誘導的TNF-α和IL-1β分泌減少，而IL-8的分泌卻大量增加。腸黏膜上皮細胞受到鼠傷寒沙門氏菌感染后能夠持續(xù)表達野生型的NOD 2，證明NOD 2是腸黏膜上皮細胞的一個抗感染因子，在NOD 2基因突變的CD患者（3 020 ins C）中的保護功能缺失。

3　獲得性免疫反應與炎癥性腸病

3.1T細胞免疫應答與CD

在CD的免疫病理過程中，腸黏膜損傷是以IL-2刺激Th 1淋巴細胞聚集并分泌大量INF-γ為特征，原始T淋巴細胞向Th 1型細胞分化是通過激活信號轉導轉錄激活因子-1（STAT 1）和它的轉錄刺激因子T-bet。T-bet作為Th 1特異的轉錄因子能誘導IFN-γ的產生，在Th 1細胞的分化中起著決定性的作用。T-bet 在T細胞活化過程中能被IFN-γ誘導而上調；通過STAT1依賴途徑，TGF-β能通過抑制T-bet而抑制Th 1分化。TNF-α及其家族成員在IBD的免疫病理損傷過程中起著重要的作用。CD患者的腸黏膜中可發(fā)現TNF-α表達的增加，TNF-α的抗體如英利昔單抗可減輕Th 1免疫反應，使CD患者達到臨床和內鏡下的愈合。TNF家族的另一成員LIGHT的表達，在CD患者的腸黏膜組織中也起著正調節(jié)的作用，它刺激LIGHT受體誘導黏膜固有層的T淋巴細胞分泌TNF-γ，如果封閉LIGHT將會抑制CD 2介導的TNF-γ的合成，由此說明LIGHT對于調節(jié)TNF-γ的分泌有著重要的作用[7]。TL1A是最近發(fā)現的TNF超家族的新成員，它是T細胞的一個很強的共刺激因子，能與DR 3含有的死亡域相互作用產生免疫效應。由IL-12/IL-18誘導活化的T細胞能夠表達DR 3。CD4+/CCR9+T細胞亞群的共刺激現象明顯，這些T細胞主要聚集在黏膜固有層和小腸上皮淋巴細胞內。CD4+/ CCR9+T細胞膜表面能夠表達TL1A，它能協同促進TNF-γ的產生。

Th 17細胞是T細胞的一個重要亞群，主要分泌IL-6、IL-17等炎癥因子。IL-23通過促進Th-17產生IL-17來介導炎癥性腸病的發(fā)生，這種機制不同于Th 1（STAT 1、STAT 4、T-bet）和Th 2（STAT 6）。此外，細菌的聚集能夠刺激回腸的樹突狀細胞產生LI-23，在CD患者組織中IL-23和IL-17表達均增高。由于CD的IL-12 和TNF-γ水平較高被認為是由Th 1細胞介導，且抗TNF-γ單克隆抗體或抗IL-12（p 40）單克隆抗體治療均能抑制病情發(fā)展。由于IL-23（p 19 p 40）和IL-12（p 35 p 40）擁有共同的p 40亞單元和IL-12 Rβ1,因此推測IL-23與IL-12作用相似可以啟動Th 1反應，但是p 19缺陷小鼠可以促進正常的Th 1反應,卻不能促進產IL-17細胞生成。Yen[8]在IL-10/IL-23 P 19和IL-10/IL-12 P 35缺陷鼠的實驗中證明，在IL-10敲除結腸炎動物模型中IL-23而非IL-12為腸道炎癥發(fā)生發(fā)展所必需的。值得注意的是，IL-23（不是IL-12）通過抗CD 3單克隆抗體刺激記憶性CD4+T細胞促進IL-17和IL-6的產生，區(qū)別于IL-12刺激的初始CD4+T細胞表達。這些結果表明，IL-23能夠促進IL-6/IL-17產生記憶性的T細胞，從而導致炎癥性腸病的級聯發(fā)展。

3.2T細胞免疫反應與UC

在UC中，認為T細胞免疫應答是以Th 2（IL-4，IL-13）型為主，通過特殊的細胞如自認殺傷性T細胞介導。從UC和CD患者結腸切除術后的組織中，分離固有層單核細胞（LPMC）分泌的細胞因子，可以發(fā)現從UC患者得到的固有層單核細胞分泌的IL-13 和IL-5 Th 2型細胞因子高[9]。IL-13和IL-5 LPMC細胞能夠表達NK細胞特異性標志物CD 161并能夠識別CD 1 d，說明它們是NK T細胞，這些自然殺傷T細胞是“非典型”NK T細胞。從UC患者體內分離的“非典型”NK T細胞表現出上皮細胞株（HT-29）的細胞毒作用。表明UC與一種非典型的Th 2免疫反應有關，這種免疫反應是由一種特殊的NK T細胞亞型介導的，并能產生IL-3和對上皮細胞產生細胞毒性作用。然而，在一定程度上到底是其中哪個最終導致了炎癥性腸病的級聯反應呢？這個問題至今還不是很明確。

4　結論

炎癥性腸病是一種黏膜免疫調節(jié)紊亂性疾病，遺傳易感者對腸道的共生微生物產生免疫應答，導致有害細胞因子（Th 1、Th 2、Th 17細胞因子）產生增多，超出機體的免疫應答能力而引起炎癥反應。腸道內一些潛在的病原微生物通過破壞腸道上皮的屏障功能來激活黏膜免疫系統。IBD腸道微生物、腸道上皮組織和基因易感個體免疫系統之間的平衡受損，導致宿主一些免疫遺傳參數的調節(jié)紊亂。這些免疫參數非常復雜且具有不同生物活性，可以用來解釋個體之間的異質性。IBD未來研究的重點是了解病原微生物入侵時腸道免疫系統如何發(fā)揮作用，及該疾病在免疫調節(jié)方面的精確分子機制。

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To Explore the Relationship of Inflammatory Bowel Disease and Immunologic Derangement

LU Qingsheng, Linyi City Lanshan District Health Bureau Health Supervision Agency, Linyi 276005, China

IBD included UC and CD, which is a kind of recurrent and nonspecificity chronic intestinal diseases, the etiology not clear yet. Now, the widely population views was that IBD is concerned with the interaction of environment, immunity, heredity and so on. More and more research showed that congenital and acquired intestinal immune disorders play an important role in IBD. Analysis the relationship between IBD and intestinal immune disorder.

IBD, Innate immunity, Acquired immunity

R574.4

A

1674-9308（2015）31-0103-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.31.071

276005山東省臨沂市蘭山區(qū)衛(wèi)生局衛(wèi)生監(jiān)督所