頭孢他美酯的合成實驗研究

馬環宇

頭孢他美酯的合成實驗研究

馬環宇

【摘要】目的 探討頭孢他美酯的合成實驗方法。方法 本次實驗當中所使用的合成原料為3-去乙酰氧基-7氨基頭孢烷酸，首先利用AE-活性酯對其進行縮合處理，生成頭孢他美，然后再利用特戊酰碘甲酯對其進行酯化反應，進而生成頭孢他美酯。結果 由于β-內酰胺環對于酸堿性溶液均表現為極不穩定的性質，因此在合成過程中，在加入堿性溶液時應該降低溫度，并且選擇特戊酸碘甲酯能夠有效提高催化效率，使得產率達到90%以上，產物濃度達到99%以上，提高合成效率。結論 利用本次研究所使用的方法能夠有效提升合成效率和產物產出率，并且操作簡便，能夠被用于批量生產當中。

【關鍵詞】頭孢他美酯；頭孢他美；合成實驗；研究

作者單位：150036哈爾濱，黑龍江省中醫藥科學院

Experimental Study on the Synthesis of Cefetamet Pivoxil

MA Huanyu, Heilongjiang Provincial Academy of traditional Chinese medicine, Harbin 150036, China

[Abstract]Objective To investigate the synthetic method of Cefetamet Pivoxil. Methods The use of synthetic materials, including 3-to acetoxy-7 amino cephalosporanic acid, firstly by using AE active ester of the condensation process, generation of cefetamet, and then the pivaloyl iodine methyl esterification of the and generation cephalosporin cefetamet Pivoxil. Results Due to the beta lactam ring for the pH value of the solution are highly unstable nature of, so in the synthetic process, in alkaline solution by adding should reduce the temperature, and select iodomethyl pivalate can effectively improve the catalytic efficiency, the yield reached more than 90%, the product concentration reached more than 99%, and increase the efficiency of the synthesis. Conclusion The use of this research method can effectively improve the synthesis efficiency and the product output rate, and is simple, can be used in mass production.

[Key words]Cefetamet Pivoxil, Cefetamet, Synthetic experiment, Study

頭孢他美酯屬于第三代頭孢抗菌類藥物，其作為口服類的抗菌藥物，可以配合頭孢他美起到極強的抗菌作用，對于革蘭氏陽性菌、厭氧性病菌等均有著極高的療效。在傳統合成過程中主要是以3-去乙酰氧基-7氨基頭孢烷酸作為原料，利用氨噻肟乙酰氯進行縮合反應，再脫水合成頭孢他美，最后利用特戊酰碘甲酯對其進行酯化反應合成頭孢他美酯。本文則應用簡化、優化合成方式，省略中間環節，提高合成效率。

1　材料及方法

1.1 實驗材料

本次研究當中所使用到的實驗材料主要包括3-去乙酰氧基-7氨基頭孢烷酸（7-ADCA）、AE-活性酯、特戊酰碘甲酯、鹽酸、石油醚、乙酸乙酯、可控溫度攪拌器、活性炭、水浴鍋等。

1.2 實驗方法

在本次合成實驗當中，首先需要對頭孢他美酸進行制備，其具體的方法為：在原材料當中取21.4 g的3-去乙酰氧基-7氨基頭孢烷酸，將其加入到乙醇當中，乙醇溶液的劑量為400 ml，利用可控溫度攪拌器將實驗溫度降低到0℃。在混合液當中加入三乙胺，采用膠頭滴管滴加15.4 ml，這樣可以幫助三乙胺與混合溶液充分接觸，并對混合液進行充分的攪拌[1]。大約攪拌20 min，在攪拌后的溶液當中加入劑量為42 g的AE-活性酯，并同時加入0.12 g的4-二甲氨基吡啶，將溫度上升至大約12℃，并在此溫度下進行連續性的攪拌，攪拌時間為4 h。然后對攪拌后的溶液進行加熱，使未參與反應的乙醇溶液能夠從混合溶液當中蒸發。加入400 ml的蒸餾水進入混合溶液當中，并加入乙酸乙酯，利用其將未反應的AE-活性酯萃取出來。在混合溶液水層當中加入活性炭物質，產生脫色效果，脫色大約1 h后對混合溶液進行過濾[2]。將濾液放入冰浴環境下，并在攪拌的過程中滴加鹽酸，濃度為4 mol/L，直至將溶液的pH值調到3為止。將混合液靜置一碗，并于第二天上午對溶液進行過濾，利用人工干燥的方法提取白色固體。

其次是對頭孢他美酯進行合成，其具體實驗方法為：取干燥好的白色固體頭孢他美酸10 g，將其放入到二甲基甲酰胺當中，二甲基甲酰胺劑量為80 ml，并將混合液體放在冰浴環境下進行攪拌。待固體頭孢他美酸完全溶解之后，向混合溶液當中通入氮氣，并滴加3.78 ml的三乙胺，將混合溶液進行攪拌，大約攪拌20 min[3]。將混合溶液去除，在其中緩慢滴入7.23 g的特戊酰碘甲酯溶液，并用攪拌機進行3 h的持續性攪拌。然后在混合溶液當中

加入100 ml的蒸餾水，利用石油醚對混合液的水相進行萃取，然后再使用乙酸乙酯對其進行3次萃取。萃取結束后對乙酸乙酯層進行清洗，采用硫代硫酸鈉、碳酸氫鈉以及氯化鈉進行。之后利用硫酸鈉對混合溶液進行干燥處理，在高壓環境下對樣本進行壓縮，并再次加入石油醚，此時就會有淺黃色的固體從溶液當中析出。將這些淺黃色固體濾出，利用人工干燥方法進行搜集制得頭孢他美酯。

2　結果

在本次合成研究中，由于β-內酰胺環本身在酸性和堿性環境下自身穩定性會受到嚴重的影響，因此必須在加入酸性或堿性溶液的過程中將其放入溫度為0℃的冰浴環境下。待得混合溶液攪拌充分之后才能夠將其去除，這樣可以減少β-內酰胺環本身的分解量，減少不必要的副反應，同時提高底物的反應效率，增加產物的產出率[4]。

在對底物碳-7位置進行縮合時，能夠運用的方法比較多，本文主要是利用活性酯法等進行直接脫水，這樣能夠有效提升合成實驗的整體效率。同時，利用DCC作為縮合劑時，其側鏈上的氨基需要保護，這一點需要實驗人員進行嚴格的注意，同時酰氯法在應用過程中需要在低溫和無水的條件下進行，因此本文選擇了活性酯法，這樣就使得整個合成步驟被簡化。同時，利用活性酯法還能夠使合成的反應條件更加溫和，使實驗操作更加簡便。利用乙醇作為溶劑主要考慮了在合成過后可以通過蒸發的方式使其徹底從混合溶液當中分離，不會產生副反應，提高了反應效率和產物純度。

在本次合成實驗中，產物的產率達到了95.18%，純度則達到了99%以上。同時在對不同催化劑進行分析的結果可以看出，利用特戊酸碘甲酯在反應3 h后得到的產物率最高，達到了85.57%，但是隨著時間的增加，其產物率會有所降低，因此需要嚴格控制反應的時間。

3　討論

在對頭孢他美酯進行合成過程中，其反應原料是頭孢他美，頭孢他美的分子結構當中含有β-內酰胺環，這種物質在酸性或堿性的條件下就會發生分解情況。同時，酯化劑-特戊酸碘甲酯容易產生水解情況，因此在加入特戊酸碘甲酯之前，混合溶液當中不能夠加入水。在酯化之后還需要利用碳酸鈉對有利的酸進行去除，這樣就能夠防止多余的酸性物質進一步水解。

同時，在實驗的過程中，對于原料的配比、催化劑的使用種類、反應的時間和溫度等都會對合成實驗造成影響。頭孢他美酯作為第三代頭孢抗菌藥物，其抗菌藥效較強，合成條件簡單，應該在我國國內提高其工業化生產程度。另外，在對反應條件和方法進行選擇時，應該對操作簡便、成本低等方法進行重點考慮，增加合成的效率。

參考文獻

[1]劉家健，劉敦，曾曉輝，等. 國產鹽酸頭孢他美酯的制備[J]. 中國抗生素雜志，2001，26（2）：151-152，S1.

[2]王玉環，王愛軍. 頭孢他美酯的合成研究[J]. 河北化工，2004（6）：44-45.

[3]宮平，王鈍. 頭孢他美特戊酰氧甲醌的合成[J]. 中國藥物化學雜志，1998（2）：139-140.

[4]董春青，李明，倪福震. 第三代頭孢抗生素頭孢地尼合成工藝進展[J]. 河北化工，2012（7）：16-19.

·論著·

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.17.126

【文章編號】1674-9308（2015）17-0166-02

【文獻標識碼】B

【中圖分類號】R914