多樣性導向合成類天然小分子化合物在卵巢癌治療中的探索及應用

梁杰　 秦風　堯良清

多樣性導向合成類天然小分子化合物在卵巢癌治療中的探索及應用

梁杰 秦風堯良清

【摘要】卵巢癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，雖然臨床對早期診斷和綜合治療進行了大量的研究，但患者5年生存率仍長期徘徊在30%左右，且近10余年，卵巢癌發病率呈逐年上升趨勢，嚴重危害女性健康。本文從多樣性導向合成的概念出發，探索類天然小分子化合物在抗腫瘤方面的應用，為后期研究天然化合物在抗腫瘤方面的特性提供理論依據。

【關鍵詞】多樣性導向合成；類天然小分子化合物；卵巢癌

To Explore and Application of Diversity Oriented Type of Compound Natural Micromolecule Compound in Treatment of Ovarian Cancer

LIANG Jie QIN Feng YAO Liangqing The Affiliated Obstetrical and Gynecological Hospital of Fudan University, Shanghai 200011, China

[Abstract]Ovarian cancer is one of the three major malignant tumors of female genital tract, although the clinical diagnosis and treatment of early stage of a large number of studies, but the 5 year survival rate is still hovering around 30%, and nearly 10 years, the incidence of ovarian cancer is increasing year by year, serious harm to women's health. In this paper, the concept of diversity oriented synthesis is set out to explore the application of natural small molecule compounds in anti-tumor, and to provide theoretical basis for the study of the characteristics of natural compounds in anti-tumor.

[Key words]Diversity oriented synthesis, Natural small molecular compounds, Ovarian carcinoma

卵巢癌（Ovarian Carcinoma）是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，在婦科癌腫中死亡率居第一位。其主要原因在于卵巢癌細胞對化療藥物的抗腫瘤效應產生抗性，因此不能產生有效的綜合治療。目前卵巢癌細胞對許多一線化療藥，尤其是順鉑等產生較為強烈的耐藥性，這也是卵巢癌死亡率一直居高不下的主導因素。近年來，尋求新的靶點，篩選新的藥物對卵巢癌進行個體化的治療成為改善該類腫瘤預后研究的新方向。通過發掘天然產物，研究出對于卵巢癌細胞生長具有抑制作用的類天然小分子化合物，最終作用于臨床，對于提高卵巢癌患者生存率具有重要意義。

1　多樣性導向合成的相關概念

1.1多樣性導向合成的相關概念

多樣性導向合成（Diversity Oriented Synthesis ，DOS）是以簡便易行的方法合成構造復雜且結構多樣的化合物集合體，一般合成前的起始原料較為單一，然后對合成的化合物集合體再進行生物學篩選。多樣性導向合成的最終目的是期望所建立的小分子化合物庫盡可能多的涵蓋化學多樣性，在合成的過程當中以盡量引入多樣化的官能團為途徑，而達到構建不同分子骨架的效果，最終完成構建種類繁多的化學多樣性小分子化合物庫的目的。

1.2分子多樣性導向合成簡介

多樣性導向合成（DOS）是有機化學合成思維的一次里程碑，是由哈佛大學Schreiber教授[1]在2000年提出。與傳統的逆合成分析方法不同，DOS是遵循正向合成分析法以“高通量”方式合成“類天然產物”化合物庫的一種合成策略。其目的在于合成具有結構復雜和分子多樣性，且涵蓋多種化學特性的化合物庫。從反應物到目標產物，從簡單起始原料到復雜和多樣性化合物庫，DOS通過對官能團、立體化學和分子骨架這兩個層次的多樣性要素進行研究與整合，最終達到合成多樣性化合物庫的目的。

2　對類天然小分子化合物的探索

類天然化合物以天然藥物分子為導向，釆用多樣性導向合成方式，以綠色環保、簡捷高效的有機合成方法和手段，設計出的具有分子多樣性的類天然化合物庫。天然產物是自然界中的有機分子，大多數來自于藥用植物，許多有效藥物或其母體的發現基本上源于天然產物，其提供的活性物質結構新穎、療效高、毒副作用小。天然產物的母體結構復雜多樣，其中以含有氮原子的天然產物數目居多，它們所表現出的生物活性也最為閃耀。譬如，生物堿是自然界中具有復雜環狀結構的含氮堿性有機化合物，環內是氮素的主要集聚地，生物堿的光學活性與生物活性都較為強烈。同時，自然界中還有一些具有明顯生物活性但不含堿性的含氮有機化合物，其堿主要來源于植物。代表類型包括：吡咯烷類、有機胺類、異唆琳類、啦啶類、咪唑類、剛哚類、喹唑酮類、留體類、噪呤類等[2]。從龍膽科、桑科、藤黃科、志遠科、百合科、馬錢科、千屈菜科、金絲桃屬等科屬植物以及一些真菌的代謝產物中分離得到的酚性化合物是自然界中咕噸酮衍生物的主要來源，其顏色以黃色或白色為主，主要分布于我國的西南地區。酚性化合物的主要代表如尾葉遠志，可用來治療類風濕、肝炎、挫傷、肺結核、神經痛、哮喘等，同時還具有一定的抗真菌及利尿作用。

3　類天然小分子化合物在抗腫瘤方面的研究及應用

3.1類天然小分子化合物在抗腫瘤方面的研究及應用

從Cudrania Eoehinehinensis根中分離得到的化合物Xan-1 和Xan-2有抗腫瘤活性，結構中的兩個疏水基團是抗腫瘤活性所必須的。研究表明[3]，Xan-3、Dulxanthone B（Xan-4）和Latisxanthone C（Xan-5）等對由TPA誘導的EB病毒早期抗原有較好的抑制作用，而藤黃科植物中富含Xan-3、Xan-4 以及Xan-5，因此可作為抗腫瘤的增效劑之一。咕噸酮化合物Xan-6比絲裂霉素C有更強的細胞毒性，能夠選擇性下調Ha-ras癌基因的RNA水平。從Phompsis中得到的Xan-1和Xan-2對癌細胞KB的Ic值分別為0.99和4.1-lg／ml，而對BC-l的Ic值分別為0.5l和0.701-lg／ml。一些化合物已經進入臨床試驗階段，如5，6-二甲基-4-乙酸基咕噸酮Xan-7（DMXAA），因為具有很好的血管阻斷作用和抗腫瘤活性，現已進入二期臨床試驗。

3.2紫杉醇在抗腫瘤方面的應用

紫杉醇（Palitaxel，商品名Taxol，PTX）是一種具有高效抗腫瘤活性的天然產物，最初是從紫杉（紅豆杉）樹皮中分離并提取出來的。目前紫杉醇類化合物可通過細胞培養、合成、基因工程以及真菌發酵等途徑獲得，是國際公認的抗腫瘤藥物，主要用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌等，且療效已被相關臨床試驗證實[3]。

3.3紫杉醇作用機制

（1）阻滯腫瘤細胞有絲分裂。紫杉醇結合到p·微管蛋白的N-端第31位氨基酸和217-231位氨基酸位點，能夠穩定微管結構，并促進微管聚合。紫杉醇能夠阻止腫瘤細胞解聚成亞單位，靠對微管聚合與解聚的動態平衡進行影響，從而阻礙紡綞絲的形成，使得細胞周期于G 2／M期停滯不動，進而抑制快速分裂的腫瘤細胞生長，最終達到殺死腫瘤細胞的目的。紫杉醇不僅能致使細胞染色體斷裂，而且對于細胞的移行與復制也有一定的抑制作用，其作用機理是通過抑制有絲分裂所必需的微管網的正常動態再生，阻止正常有絲分裂紡錘體的形成而達到抑制的作用。（2）誘導細胞凋亡。紫杉醇存在于細胞內是以非激活的酶原形式存在，與半胱氨酸蛋白酶家族同狀態存在共同誘導細胞凋亡，兩者一旦被激活，將有序地參與一系列蛋白水解的連鎖反應，最終引起細胞凋亡。由于C 2 Mos是p 39原癌基因的重要抑制因子， 有研究顯示[4]紫杉醇誘導的細胞凋亡可能是由C：Mos基因的表達所介導。該研究表明人卵巢癌SKOV 3細胞使用50 g／ml（IC 50）的紫杉醇處理后，有細胞分裂阻滯、cdc 2／cychnBl激酶的活化以及cyclinBl表達增多的現象產生，觀察到細胞于24 h后出現凋亡，且在48 h后細胞凋亡最為厲害。此研究顯示C 2 Mos基因的表達及活化與細胞的凋亡是同步的，同時出現在24 h之后。

4　小結

雖然目前通過各種技術能夠篩選出幾十萬種的各種天然、合成化合物，但是天然的微管穩定劑數量仍然非常少，只要少數近十種，所以說真正的天然微管穩定劑仍然相當緊缺。雖然新化合物的藥用價值高、療效好，但是產量普遍較低。所以說，天然產物的高產是微管穩定劑抗癌藥物應用的關鍵所在。目前對于天然化合物的研究重點應該放在抗腫瘤活性，增強其療效及副作用，減輕痛苦，為患者康復提供幫助。

參考文獻

[1] 李越中，胡瑋，周璐. 具有促微管聚合活性的抗腫瘤天然化合物[J]. 藥學學報，2001，36（2）：155-160.

[2] 劉鋼，李裕林，南發俊. 多樣性導向的“類天然產物”化合物庫合成[J]. 化學進展，2006，18（6）：734-742.

[3] 桑彤，韋家福，唐秀玲,等. 蛞蝓藥材的生藥鑒定[J]. 中國藥師，2010，13（10）：1525-1526.

[4] 楊震. 活性天然產物和結構多樣性類天然產物的合成[J]. 化學進展，2009，21（1）：47-54.

通訊作者：作者單位：200011 上海，復旦大學附屬婦產科醫院堯良清，E-mail：99573591@qq.com

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.26 .047

【文章編號】1674-9308（2015）26-0066-02

【文獻標識碼】B

【中圖分類號】R737.31