中醫藥治療殘端宮頸HPV感染預防癌變的研究進展※

韓鳳娟 周 揚 盛霄燕 張 艷 王秀霞*

（1黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦一科，哈爾濱150040；2黑龍江中醫藥大學研究生院碩士研究生2012級，哈爾濱150040；3黑龍江中醫藥大學研究生院博士研究生2013級，哈爾濱150040）

中醫藥治療殘端宮頸HPV感染預防癌變的研究進展※

韓鳳娟1周 揚2盛霄燕2張 艷3王秀霞1*

（1黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦一科，哈爾濱150040；2黑龍江中醫藥大學研究生院碩士研究生2012級，哈爾濱150040；3黑龍江中醫藥大學研究生院博士研究生2013級，哈爾濱150040）

宮頸殘端癌是子宮行次全切術后殘端宮頸發生的腫瘤，而人乳頭瘤病毒的感染不僅僅是宮頸癌發生所需的必要條件，同時它也是影響患者發生宮頸殘端癌的重要因素。中藥在抗病毒防治方面目前已取得大量的理論基礎和臨床應用，此文從中藥治療殘端宮頸HPV感染的作用機制著手，期望為中藥治療殘端宮頸HPV感染預防其癌變方面提供有利的信息。

宮頸殘端癌；HPV；中醫藥療法；預防

宮頸殘端癌又稱無子宮體宮頸癌，是指因良性腫瘤或其他原因行子宮體切除，癌發生于殘留的宮頸上，為宮頸癌的一種特殊類型［1］。根據宮頸殘端癌診斷距子宮次全切術的時間，可分為兩類：一類是隱性殘端癌(或稱并存殘端癌)，指子宮次全切除術后2年內殘端宮頸發生的癌；另一類是真性殘端癌指子宮次全切除2年后殘端宮頸發生的癌。子宮次全切除術是婦產科最基本、最常用的術式之一。由于子宮體已經切除，子宮動脈缺如，子宮次全切術后患者已喪失生育功能，不再需要考慮避孕問題，可能增加HPV病毒感染率，宮頸局部的微環境發生改變，機體免疫力下降。影響宮頸殘端癌發生的因素較多，病因復雜，針對病因采取預防措施，可望降低宮頸殘端癌的發病率，因此在臨床隨訪過程中，對行次全切術后患者有必要進行常規HPV檢測，尤其重視高危型HPV感染，這將成為篩查和預防宮頸殘端癌的重要手段［2］。在中醫辨證和循證醫學指導下，運用中藥防治HPV病毒感染的效果較好，有廣闊的前景。

1 人乳頭瘤病毒HPV

HPV是一類高度異質的雙鏈小分子DNA病毒，具有嚴格的種屬和組織特異性，為嗜上皮性病毒，該病毒直徑50～60nm，球形，無包膜?；蚪M包括6個早期編碼基因（E1、E2、E4、E5、E6、E7)和L1、L2兩個晚期編碼基因。其中E6、E7兩個早期基因是主要的致癌基因，被認為與子宮頸癌關系發展密切。

HPV感染屬于常見的性傳播感染，病毒并不通過血液或體液傳播，最有效的傳播途徑為對皮膚的直接接觸，會陰部的接觸是獲得HPV的必要條件。

2 HPV與宮頸殘端癌

1995年國際癌癥研究中心專題研討會明確提出HPV感染是宮頸癌的主要危險因素。根據HPV亞型致病的危險程度，分為低危型HPV和高危型HPV，HPV感染非常普遍，有性活動的人員在一生中大約有70%～80%的概率被感染［3］。絕大多數HPV感染均有自限性，病毒通過其完整的繁殖周期，60%以上機體在半年左右能依靠自身免疫機制將HPV感染清除；當病毒或宿主的基因發生突變或宿主的防御機制發生缺陷時，可誘導HPV-DNA片段整合到宿主細胞的DNA上，使得相應基因調控失調，約不到10%發展成為宮頸癌。目前認為，HPV感染，尤其是高危型別（HPV16、18、45、31、33、52、58）的持續性感染，是引起宮頸癌前病變和宮頸癌的主要危險因子。

李桂［4］研究表明，13例宮頸殘端癌患者中有76.92% (10/13)的患者有HPV病毒感染，其中16亞型陽性4例，6、11、18亞型各一例，同時合并16/18，16/31，16/51陽性各一例，對照組無HPV感染，因此高危型占HPV病毒感染的80%。由此提示，HPV病毒感染不僅是發生宮頸癌的危險因素，同時也是患宮頸殘端癌的重要因素。有研究表明，子宮次全切術后患者已喪失生育能力，不再考慮其避孕問題，因此可能增加HPV感染的幾率，當多種型別的HPV感染同時存在時危險性更高，預后更差。要控制宮頸病變和宮頸殘端癌的發生，關鍵在于早期進行篩查，干預性治療達到消除HPV感染的目的。

目前宮頸癌疫苗已經應用于臨床，但只對具體某些亞型有效，使用范圍有限，其接種年齡及適用范圍亦存在一定爭議，在HPV感染尚無明確有效的病毒特異性治療手段下，為中醫藥在抗HPV感染方面的研究及應用提供了廣闊的空間。

3 中藥抗病毒研究

中藥治療病毒感染性疾病，不單純著眼于抗病毒作用，而是將病毒-機體-中藥三者結合起來，改善機體整體狀態，即整體觀。中醫藥主要通過各種方法，調動機體特異性和非特異性免疫功能來增強抗病毒的能力，形成不利于病毒復制的內在環境，起到抗病毒、清除病毒的作用。目前抗病毒中藥對病毒感染性疾病的預防和治療，在國內已經基本普及，如：乙型肝炎病毒、艾滋病毒、皰疹病毒、柯薩奇病毒、呼吸道病毒、流行性出血熱病毒等。

加味小柴胡湯通過“扶正祛邪”，增強或調解機體的免疫功能，達到抑制和殺傷乙肝病毒，改善肝功能，保護肝細胞、逆轉肝纖維化等治療目的［5］?？拱滩≈兴帍头绞且跃哂锌共《净钚缘膯挝吨兴幦胨帪橹鳎@恰恰符合中醫藥治療AIDS的優勢和特色，即整體調解、治病求本、免疫重建、解毒祛邪、扶正祛邪、活血通腸［6］。劉釗［7］等研究中藥連花清瘟膠囊對柯薩奇病毒B4（CVB4）的研究，證明該中藥具有直接滅活病毒、阻斷病毒吸附細胞和抑制病毒進入細胞之后的復制增強等作用。李紅毅［8］等通過制作復發性豚鼠生殖器皰疹模型，進行熒光定量PCR檢測LATs拷貝量，結果證明該病毒膠囊抑制了復發性豚鼠生殖器皰疹模型的LATs表達，能夠有效地抑制病毒的復制，減少復發，說明該病毒膠囊是治療生殖器皰疹的有效藥物。Ko.HC等［9］研究發現穿心蓮提取物能有效抑制甲型流感病毒H1N1株。

中藥治療病毒感染性疾病由于其自身的藥物特性，表現出不同于西藥的一些特點和優勢，主要表現為：一是在抗病毒同時，許多藥物（如：連翹、金銀花、魚腥草等）兼有抗炎、解熱等作用，對病毒引起的感染可具有縮短發熱時間、控制炎癥的擴散、促進炎癥吸收等作用，即對病毒及病毒引起的炎癥反應能多方面、多途徑起作用；二是部分藥物（如：靈芝、黃芪、西洋參等）在抗病毒同時，增強機體免疫功能，阻止病毒進入細胞組織；三是如菊花、當歸、何首烏等在抗病毒同時，一般很少傷害正常組織細胞，毒副作用較??；四是由于中藥采取個體化治療，對病情更具有針對性。另外，我們也應當看到，由于中藥有效成分更加多元化，病毒對其很少產生抗藥性。因此中藥在治療病毒感染性疾病方面具有明顯的優勢，并具有廣闊的前景［10］。

4 中藥防治宮頸殘端癌前HPV感染的作用

中醫學對HPV感染及宮頸癌和宮頸殘端癌沒有明確的命名，對其認識是中西醫結合的產物。宮頸殘端癌的癥狀和體征與一般的宮頸癌相同，表現為出現陰道流血、白帶增多、腰背酸痛和接觸性出血等。中醫學認為HPV感染和宮頸癌屬于“崩漏”“五色帶下”“瘕聚”等證的范疇。影響宮頸殘端癌發生的因素較多，病因較復雜，針對子宮次全切術后HPV感染患者，在其發展為宮頸殘端癌前，積極應用中醫藥未病先防、已病防變的思想，采取有效防治措施，可望降低宮頸殘端癌發病率。

中藥可降低HPV病毒負荷量，進而防治HPV持續感染。部分學者研究表明，HPV負荷量在參與HPV的持續感染及整合過程中，可能是其中一個中藥衡量因素。研究表明，重度宮頸上皮內瘤變（CINⅡ-CINⅢ）和宮頸癌患者HPV病毒負荷量明顯高于CINⅠ和慢性宮頸炎患者［11］。張天峰［12］等報道，高危型HPV（16/58）的DNA含量在子宮頸上皮內瘤變（CINⅠ-CINⅢ）明顯高于子宮頸炎，差異有統計學意義。HPV（16/58）的DNA含量在不同級別的子宮頸上皮內瘤變（CINⅠ-CINⅢ）的HPV-DNA含量呈遞增趨勢。說明高水平的HPV-DNA含量可能促使子宮頸從慢性炎癥逐步發展到子宮頸癌前病變，隨之發展到宮頸癌。臺灣地區的Sun等［13］報道，高病毒負荷量的人群罹患宮頸上皮內瘤變和宮頸浸潤癌的幾率高于低病毒負荷量的人群?？仔炱嫉龋?4］應用扶正解毒方聯合銀爾舒治療高危型HPV感染，研究發現扶正解毒方能有效治療慢性宮頸炎合并HPV感染，降低HPV病毒負荷量，從而減少HPVDNA復制，改善臨床癥狀及促進其愈合。樓姣英等［15］報道，清毒栓能有效降低宮頸高危型HPV感染負荷量，治療前后臨床癥狀得到有效改善。

同時，中藥可改善宮頸局部免疫微環境，在免疫缺陷的個體中，當宮頸高危型HPV感染伴隨局部皮膚黏膜表面有微小損傷時，HPV感染基底層細胞后可潛伏于基地角化細胞間，在表皮層進行自我復制，合成產生病毒顆粒并持續感染，機體免疫防御和免疫監視功能被削弱，易發生HPV持續反復感染，導致相關疾病發生。孔賽等［16］報道，宿主的細胞免疫及體液免疫都對HPV感染的轉歸起決定性作用，宿主對HPV的免疫反應，直接影響到HPV感染是否被清除或者是轉化為持續性感染。徐塏等［17］通過研究“紫柏凝膠”，發現它可以治療宮頸高危型HPV，改善臨床癥狀，使得部分HPV感染轉陰，并且通過改善微生態環境，改善局部免疫功能，從而對高危型HPV感染產生抑制作用。

5 小結

宮頸殘端癌的發生發展是一個緩慢的過程，從癌前病變到浸潤癌可能需要數年以上，因此對于施行子宮次全切術后患者應進行定期隨訪，同時應加強HPV感染的防治，在預防殘端宮頸癌方面尤為重要。對宮頸殘端癌前HPV感染的相關疾病，中藥具有多靶點效應，這正是中藥在防治HPV病毒整合事件中的優勢。采用中藥內服或外用治療，通過增強細胞免疫功能而有效清除部分HPV感染，在HPV感染尚無十分有效的特異性治療手段的今天，中醫藥在抗HPV感染方面的研究和應用具有廣闊的發展空間，同時對預防宮頸殘端癌前HPV感染提供了方向，為臨床治療開拓廣闊前景。

［1］何社紅.宮頸殘端癌23例臨床治療分析［J］.中國醫學創新，2010，(17):77-78.

［2］李桂.宮頸殘端癌的流行病學及預防分析［J］.現代實用醫學，2011（10）：1159-1161.

［3］Weaver BA.Epidemiology and natural history of genital human papillomavirus infection［J］.J Am Osteopathol Assoc,2006,106:52-58.

［4］李桂.宮頸殘端癌的流行病學及預防分析［J］.現代實用醫學，2011（10）：1159-1161.

［5］劉中景.加味小柴胡湯治療慢性乙型肝炎及其組方機理的研究［D］.廣州：廣州中醫藥大學，2000:1-56.

［6］黃世敬，潘菊華，薛柳華，等.治療艾滋病中藥復方研究概況［J］.時珍國醫國藥，2011，22（5）：1208-1210.

［7］劉釗，石福忠，楊占秋.連花清瘟膠囊抗柯薩奇B4病毒作用的實驗研究［J］.中南民族大學學報（自然科學版），2012，31（1）：20-24.

［8］李紅毅，鄭毅春，范瑞強，等.中藥抗病毒膠囊對豚鼠復發性生殖器皰疹模型LAT的作用［J］.中國皮膚性病學雜志，2008，22（9）：562-564.

［9］Ko HC,Wei BL,Chiou WF.The effect of medicinal plants used in Chinese folk medicine on RANTES secretion by virus infected human epithelial［J］.J Ethnopharmacol,2006,17(2):205-210.

［10］張永興.略論抗病毒中藥在臨床中的應用及優勢［J］.時珍國醫國藥，2006，17（11）：2331-2332.

［11］Ordi J,Alonso I,Torne A,et al.Human papillomavirus load in Hybird Capture II assat does increasing the cutoff improve the test？［J］.Gynecol Oncology,2005, 99(2):313-319.

［12］張天峰，郭廣洲，曾秀華，等.不同人乳頭狀瘤病毒亞型負荷量與宮頸上皮內瘤變關系的初步研究［J］.海南醫學，2007，18（10）：45-47.

［13］Sun CA，Liu JF,Wu DM,et al.Viral load of high-risk human papillomavirus in cervical squmous intraepithelial lesions［J］.Int JGynecol Obstet,2002,76(1):41-47.

［14］孔徐萍，劉巧蓮，王唯迪，等.扶正解毒方聯合銀爾舒治療高危型HPV感染30例臨床研究［J］.河南中醫，2012，32（5）：586-587.

［15］樓姣英.清毒栓干預宮頸HR-HPV感染局部免疫微環境的實驗及臨床研究［D］.北京：北京中醫藥大學，2011.

［16］孔賽，韓鳳娟，張志剛.中藥抗宮頸癌HPV感染的研究進展［J］.世界中西醫結合雜志，2014，9（3）：319-322.

［17］徐塏“紫柏凝膠”治療宮頸高危型HPV感染的臨床與實驗研究［D］.北京：北京中醫藥大學，2014.

Progress of Traditional Chinese Medicine Treatment of Residual Cervical HPV Infection and Prevention of Its Carcinogenesis

HAN Fengjuan1,ZHOU Yang2,SHENG Xiaoyan2,ZHANG Yan3,WANG Xiuxia4
（1 Department of Gynaecology,the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin 150040,China；2 Grade 2012 Graduate,Graduate School of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin150040,China；3 Grade 2013 Graduate,Graduate School of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin150040,China）

Cervical cancer is uterine stump line subtotal tumor occurring after cervical stump,and the necessary conditions required for human papillomavirus infection not only cervical cancer,but it is also an important influence of cervical stump cancer patient's factor. Traditional Chinese medicine in prevention and cure of antiviral has made a lot of theoretical basis and clinical application,this article from the mechanism of action of traditional Chinese medicine treatment of residual cervical HPV infection,the expectations for traditional Chinese medicine treatment of residual cervical HPV infection to provide beneficial information for its cancer prevention.

cervical cancer；HPV；therapy of TCM；prevention

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.05.071

1672-2779（2015）-05-0147-03

：蘇玲本文校對：張躍輝

2015-01-08）

國家自然科學基金資助（No：82173788)；國家中醫藥管理局全國名老中醫藥專家傳承工作室項目國家中醫藥管理局第三批全國優秀中醫臨床人才研修項目

*通訊作者：114787710@qq.com