惡性腫瘤血瘀證患者實驗室檢查的相關因素分析

張 鶴，翟靜波

(天津中醫藥大學，天津300193)

中醫血瘀證［1-2］是指離經之血不能及時排出和消散，停留于體內，瘀血內阻，血行不暢導致的局部出現青紫腫塊、刺痛不移，或出血紫暗成塊，舌紫暗，脈弦澀等為表現的證候群即為血瘀證，或稱瘀血證?，F代醫學認為，惡性腫瘤高凝狀態與中醫血瘀證關系密切。文獻報道，約90%的惡性腫瘤患者血液中存在高凝狀態。臨床大量資料也證實，腫瘤的發生、增殖到轉移，不同的病理階段均存在血瘀證，并以腫塊、舌質瘀紫或瘀點、甚或疼痛為其共同特點［3-5］。中醫藥對惡性腫瘤血瘀證的診治起著重要的作用［6］。中藥活血化瘀之品，有擴張血管增加外周組織血流量，抑制血小板聚集，降低血黏度，抑制腫瘤新生血管生成［7-8］的作用。血瘀證實驗室診斷依據多包括微循環障礙、血液流變學異常、血小板聚集性增高、血黏度增高等。目前尚無以上實驗室檢查依據的相關因素分析，本研究嘗試利用多因素分析等方法對血瘀證的實驗室客觀指標進行量化，研究血瘀證量化診斷標準。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性的分析了2010年1月—2014年12月天津市南開醫院腫瘤內科的腫瘤住院病人，共120例，并符合診斷標準和納入標準。

1.1.1 診斷標準 腫瘤診斷和分期標準參照中華人民共和國衛生部醫政司編制的《中國常見惡性腫瘤診治規范》;血瘀證診斷標準參照中國中西醫結合研究會活血化瘀專業委員會制定的“血瘀證診斷標準”［9］。

1.1.2 納入標準 有明確影響學或病理學診斷為惡性腫瘤的患者;年齡為18～90歲，無智力障礙，語言表達清楚;能夠接受檢查者。

1.1.3 排除標準 不符合診斷標準和納入標準的患

者;臨床或實驗室資料不全無法判定療效者。

1.2 研究方法與檢測指標

1.2.1 儀器 1)血液流變學檢測采用賽科希德8A-6600型號自動血液流變測試儀。2)凝血功能檢測采用希森美康醫用電子(上海)有限公司生產的CA-7000型號全自動血液凝固分析儀。

1.2.2 研究方法 分組:本研究嚴格按照診斷標準、納入標準、排除標準選擇病例，將120例病人分為惡性腫瘤非血瘀證組、惡性腫瘤血瘀證組2組，每組各60例。根據研究需要，使用excel軟件建立信息采集表。登錄南開醫院的病例信息系統查詢所需病例的信息并填寫在信息采集表中。信息采集由兩名信息采集人員獨立完成，并核對一致性。當信息不一致時，重新查看病例信息系統修正。

血液流變學檢測 受檢者檢查前避免高脂飲食，清晨空腹，抽取靜脈血3 mL，加入肝素抗凝管混勻，全自動血液流變儀及動態血沉測試儀檢測全血黏度(低切、中切、高切)、毛細管血漿黏度、全血還原黏度(低切、中切、高切)、血沉方程K值、紅細胞聚集指數、紅細胞剛性指數、紅細胞變形指數、紅細胞電泳指數、紅細胞壓積、血沉。由南開醫院檢驗科完成。

凝血功能檢測 受檢查前避免高脂飲食，清晨空腹，抽取靜脈血3 mL，加入枸櫞酸鈉凝血試驗管混勻，用全自動血液凝固分析儀來測定血凝全項(包括凝血酶時間，凝血酶原時間百分比活動度，凝血酶原時間比值，凝血酶原時間國際標準化比值，活化部分凝血活酶時間，活化部分凝血活酶時間比值，纖維蛋白原濃度，D-二聚體，凝血酶時間)。由南開醫院檢驗科完成。

所有研究對象均進行血液流變學及血凝全項檢測，將檢查結果匯總并輸入計算機。

1.3 統計分析 采用SPSS 17.0統計軟件進行資料的統計分析，首先將研究對象使用excel軟件建立的信息采集表的相關資料建立數據庫，進行統計處理和分析。其中計量資料采用成組資料t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，檢驗水準取α=0.05，所測值用均數±標準差(珋x±s)表示，P值取雙側。將惡性腫瘤病人是否發生血瘀證作為因變量，與血瘀證診斷可能相關的實驗室檢查作為自變量，進行Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 研究對象的人口統計學特征及疾病特征

2.1.1 2組觀察對象年齡分布比較 見表1。

表1 2組觀察對象年齡分布比較(n=60) 例

2.1.2 惡性腫瘤非血瘀組與血瘀證組病種分類比較 見表2。

表2 惡性腫瘤非血瘀組與血瘀證組病種分類比較 例

2.1.3 惡性腫瘤非血瘀組與血瘀證組腫瘤臨床分期比較 表3。

表3 惡性腫瘤非血瘀組與血瘀證組腫瘤臨床分期比較例

2.2 診斷血瘀證的實驗室依據影響因素Logistic回歸分析 探索實驗室檢查對惡性腫瘤血瘀證的影響，以全血黏度(低切、中切、高切)、毛細管血漿黏度、全血還原黏度(低切、中切、高切)、血沉方程 K值、紅細胞聚集指數、紅細胞剛性指數、紅細胞變形指數、紅細胞電泳指數、紅細胞壓積、血沉;凝血酶時間，凝血酶原時間百分比活動度，凝血酶原時間比值，凝血酶原時間國際標準化比值，活化部分凝血活酶時間，活化部分凝血活酶時間比值，纖維蛋白原濃度，D-二聚體，凝血酶時間值為協變量，以是否發生血瘀證 為應變量，構建了多重線性回歸模型。見表4。

表4 惡性腫瘤血瘀證與非血瘀證組實驗室檢查的多元線性回歸模型

對可能影響惡性腫瘤血瘀證的實驗室依據 血液流變學檢測與凝血全項中共23個變量進行分析，結果發現只有D-二聚體及纖維蛋白原與是否發生血瘀證之間存在線性相關，D-二聚體的回歸系數為正值，代表隨著D-二聚體數值的增加，惡性腫瘤患者發生血瘀證的可能性增大，有統計學意義(P＜0.01)。纖維蛋白原的回歸系數也為正值，代表隨著纖維蛋白原數值的增加，惡性腫瘤患者發生血瘀證的可能性也增大，差異有統計學意義(P＜0.05)。而全血黏度(高切)、毛細管血漿黏度、全血還原黏度(中切)、血沉方程K值、紅細胞聚集指數、紅細胞剛性指數、紅細胞電泳指數、凝血酶時間，凝血酶原時間百分比活動度，活化部分凝血活酶時間，凝血酶時間這幾項的回歸系數也均為正值，代表隨著這幾項指標數值的增加，惡性腫瘤患者發生血瘀證的可能性也增高，但是差異無統計學意義(P＞0.05);全血黏度(低切、中切)、全血還原黏度(低切、高切)、紅細胞變形指數、紅細胞壓積、血沉、凝血酶原時間比值，活化部分凝血活酶時間比值，凝血酶原時間國際標準化比值，這幾項的回歸系數均為負值，代表隨著這些指標數值的增加，惡性腫瘤患者發生血瘀證的可能性降低，但差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

近些年，血瘀證的診斷和治療己成為當前中西醫結合研究中最為活躍、最為深入、最富有成效的領域之一，引起了國內外醫家的高度重視。血瘀證診斷標準中實驗室依據主要有微循環障礙;血小板聚集率、黏附率增高或血小板釋放功能亢進;血栓彈力圖異常，血液動力學障礙;血黏度及血液流變學異常;血栓素(TXA2)增加以及前列環素(PGI2)合成減少;病理切片示有血瘀表現或見網硬纖維蛋白增生等;特異性新技術顯示血管阻塞。

有研究認為，纖維蛋白原、D-二聚體可以作為提示存在血栓前狀態(PTS)的晚期惡性腫瘤氣滯血瘀證的生物學指標［10］。纖維蛋白原是參與止血、血栓形成的重要凝血因子，而D-二聚體是交聯纖維蛋白的特異性降解產物，是纖維蛋白溶解酶作用于血管內外交聯纖維蛋白所產生的。D-二聚體水平的升高在一定程度上反映出繼發性纖溶活性的增強。晚期惡性腫瘤患者存在的PTS引起的纖溶亢進癥，可致使纖維蛋白大量生成，繼而引起纖溶亢進，DDI可見陽性或顯著升高［11］。腫瘤患者的纖維蛋白原及 D-二聚體水平均明顯升高［12-13］，其機制為［14］:1)腫瘤細胞釋放癌性促凝物質;2)血小板聚集、釋放增加，其釋放的顆粒含有FIB等分子可釋放進入血循環;3)腫瘤細胞浸潤血管內皮，化療藥物等對血管內皮有損傷作用。以上因素可導致腫瘤患者易形成血栓，而繼發性纖溶亢進所生成的纖維蛋白原降解產物 D-二聚體增加又能反饋性地刺激血漿FIB升高，腫瘤局部血栓形成又有助于腫瘤細胞附著于血管壁，為腫瘤生長浸潤及遠處轉移創造條件。近年來有文獻報道［15-17］惡性腫瘤患者存在著不同程度的凝血指標的異常，尤其是晚期腫瘤患者D－二聚體水平異常升高;而D－二聚體的水平含量常預示著惡性腫瘤患者的病情變化及預后。

本研究以已知的血瘀證實驗室診斷依據中的“血液流變學”作為參照，和凝血全項檢測做對比，選取這兩項檢查中的23個變量進行分析，構建實驗室檢查對惡性腫瘤血瘀證的影響的多重線性回歸模型，結果發現只有D-二聚體及纖維蛋白原與是否發生血瘀證之間存在線性相關，D-二聚體及纖維蛋白原的回歸系數均為正值，代表隨著這兩項指標數值的增加，惡性腫瘤患者發生血瘀證的可能性增大，有統計學意義(P＜0.05)。說明凝血全項比血液流變學檢測對惡性腫瘤血瘀證的診斷更有統計學意義，這與既往一些研究結果有所差異。試想也許是由于本課題主要觀察的是中晚期惡性消化道腫瘤患者，病種局限，病期較晚，絕大多數都接受過手術、放化療等治療，正氣虧虛，從而導致患者的全血下降，以至于血液流變學檢查不再敏感。今后希望做更多的多中心、大樣本的研究，證明D-二聚體和纖維蛋白原對惡性腫瘤血瘀證具有診斷意義。

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