手足口病臨床防治研究進展

韋佩儉

手足口病臨床防治研究進展

韋佩儉①

手足口病是主要由腸道病毒71型與柯薩奇病毒A16引起的常見感染性疾病，多發于學齡前兒童，其累及區域廣、發病率高等特點引起人們的廣泛關注，其中由腸道病毒71型感染者更容易引起嚴重并發癥，而且致死率較高。本文就手足口病近年來的防治研究進展作一綜述，為該病的臨床防治措施提供理論依據。

手足口病； 臨床研究； 進展

手足口病（Hand-foot-mouth disease，HFMD）是一種由多種腸道病毒感染引起的急性傳染性疾病，主要發生于學齡前兒童，尤其是5歲以下嬰幼兒[1]。主要臨床表現為發熱及手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹，除了極少數癥狀較為嚴重外，大多數患兒癥狀均較輕微，預后良好，重癥病例常合并有無菌性腦炎、腦膜炎等中樞神經系統疾病及神經源性肺水腫、心肌炎、循環衰竭等并發癥，處理不及時可導致死亡。腸道病毒包括脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、致腸細胞病變人孤兒病毒（ECHO簡稱埃可病毒）及新型腸道病毒等，共71個血清型；引發HFMD的腸道病毒主要為柯薩奇A16型病毒（CoxA16）和腸道病毒71型（EV71），該類病毒歸屬于微小核糖核酸病毒科（小RNA病毒）。雖然認為該類病毒感染為自限性疾病，但由于目前仍無特異性疫苗進行預防，因此控制HFMD暴發仍面臨較大困難，發病時需及時治療避免病情進展至重癥階段。本文就近年來關于HFMD治療方面的新進展作一概述。

1 基礎治療

1.1 抗病毒藥物 目前體外實驗證實該類病毒對三唑氮核苷（利巴韋林）有效，利巴韋林為鳥苷類似物，其進入細胞后磷酸化為三唑氮核苷單磷酸，能競爭性的抑制多種細胞酶，阻斷鳥苷單磷酸的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復制，從而達到抗病毒治療目的。更昔洛韋（丙氧鳥苷）是繼阿昔洛韋之后新開發的廣譜核苷類抗病毒藥，其主要作用是進入被病毒感染的細胞中，迅速被脫氧鳥苷激酶轉化為單磷酸化合物，然后被鳥苷激酶和磷酸甘油激酶等轉化成活性形式的三磷酸化合物，從而競爭性抑制脫氧鳥苷三磷酸酶與病毒DNA多聚酶結合，抑制病毒DNA合成，阻止DNA鏈延伸[2]。雖然體外實驗提示腸道病毒對更昔洛韋無效，但依據其結構及抗病毒機制，多名學者在此方面進行研究及臨床觀察，均認為該藥對治療手足口病有效。陳富明[3]將確診為HFMD的130例患兒隨機分為兩組后，對照組給予炎琥寧加三氮唑核苷，治療組給予抗病毒藥物更昔洛韋，結果治療組發熱和口腔、手、足、肛周皮疹好轉時間明顯短于對照組，顯效率62.5％也明顯高于對照組28.0％，且短期使用更昔洛韋未見明顯不良反應，提示更昔洛韋能明顯縮短患兒發熱、口腔疼痛及手足口部皮疹消退時間。陳曉霞等[4]將120例HFMD隨機分為3組各40例后，治療組聯合應用更昔洛韋和病毒唑（利巴韋林注射液），對照組1、對照組2分別單獨使用更昔洛韋和病毒唑，結果治療組總有效率為95.0％（38/40），分別明顯高于對照組1、對照組2的77.5％（31/40）、67.5％（27/40），提示聯合抗病毒藥物治療HFMD的效果優于單獨使用單一抗病毒藥物[5]。故聯合抗病毒治療效果優于單一抗病毒藥物，主要考慮與兩者結構及其抗病毒的機制共同作用有關。

1.2 丙種球蛋白的應用 在病毒感染治療中應用丙種球蛋白（IVIG），主要是針對病毒感染后可出現免疫功能紊亂，從而導致嚴重的病毒血癥。衛生部出版的《手足口病診療指南（2010年版）》中提出對于手足口病重癥患者可酌情使用IVIG，總量2 g/kg，分2～5 d給予；腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）提出重癥手足口病病例使用IVIG，可按照1.0 g/（kg·d），連續應用2 d，故目前對于IVIG治療HFMD的劑量仍無統一標準。人靜脈注射免疫球蛋白含針對多種病原微生物的中和抗體，是重要的腸道病毒感染被動免疫手段，其治療涉及的病毒包括柯薩奇病毒、埃可病毒等在內的多種腸道病毒，對HFMD治療具有較高的臨床價值。杜淑珍[6]在綜合治療基礎上加用大劑量IVIG（1 g/kg·d）治療42例重癥HFMD患兒，結果與對照組相比，發熱病程和臨床治愈總病程均明顯縮短、有效率明顯提高，分別為92.86％、69.05％，認為應用大劑量IVIG靜點能有效阻止HFMD病情向危重型進展。傅崢軍等[7]在常規治療基礎上應用常規劑量的IVIG[400 mg/（kg·d）]治療早期重癥HFMD患兒30例，結果退熱時間、皮疹消退時間、住院時間等均短于對照組，總有效率也明顯提高，分別為93.33％、69.23％。郝建華等[8]在比較不同劑量IVIG用于重癥HFMD的治療效果后，認為小劑量[200 mg/（kg·d）]與大劑量[1 g/（kg·d）]的療效相當，在治愈率及發熱、肢體抖動、神經系統病理征緩解時間、住院天數、腦電圖等結果的比較上未表現出統計學差異，認為小劑量IVIG能在減少血源性疾病感染機會的同時降低患者的醫療費用。因此，在手足口病重癥患兒診治過程中，應充分考慮其臨床分期、表現及病情進展快慢等因素，酌情使用不同劑量IVIG。

1.3 干擾素的應用 干擾素能阻斷病毒感染、抑制病毒擴散，并增強殺傷T細胞毒作用和巨噬細胞吞噬功能，臨床上使用足量干擾素來提高機體免疫力、抑制病毒及改善預后。陽淑容[9]在對癥治療及抗病毒治療基礎上加用重組人干擾素α-1b進行肌肉注射治療，結果發熱、皮疹消退時間明顯縮短、總有效率明顯提高，即86.79％與64.15％。李巧俊[10]采用霧化吸入干擾素α-2b治療HFMD患兒也獲得滿意效果，且霧化吸入使用更方便、簡單，藥物經霧化后變成高流量均勻顆粒噴出，局部藥物濃度明顯提高，其局部治療效果優于肌肉注射的給藥方式。手足口病患兒多合并有皰疹性咽峽炎，應用干擾素霧化吸入，可有效緩解口腔炎癥，且方法簡便，患兒更易于接受。

1.4 中醫藥治療 近年來中醫藥在HFMD的治療中取得較大進展，很多中成藥及中藥注射劑也得到了廣泛應用。抗病毒口服液是依據中醫瀉火驗方中“白虎湯”、“清瘟敗毒飲”的基礎上改進而成，處方中主要成分為板藍根、石膏、蘆根、地黃、郁金、知母、石菖蒲、廣藿香、連翹。區建坤[11]將HFMD患兒普通病例隨機分組后，對照組采用常規退熱、對癥治療及利巴韋林噴霧劑，治療組加用抗病毒口服液治療，結果與對照組相比，療組退熱時間、手足皮疹的消退時間、皰疹消退時間、治療總有效率均明顯較優，差異有統計學意義（P＜0.05），表明抗病毒口服液能縮短治療時間、減輕患兒痛苦、安全性高。熱毒寧注射液具有明顯的抗病毒、抗炎、提高免疫力等多重作用，其主要成分為青蒿、金銀花、梔子。張寶林等[12]在常規療法基礎上加用熱毒寧注射液治療重型HFMD患兒38例，結果治療組各項指標包括IL-18、IL-10、TNF-α、Glu、WBC等改善程度均明顯優于對照組，而且退熱、皮疹、口腔潰瘍消失、神經系統受累表現恢復及住院時間均明顯短于對照組，提示熱毒寧能明顯提高重型HFMD患兒免疫功能、縮短病程。目前臨床用于治療HFMD并體現出較好療效的中藥制劑還有痰熱清、喜炎平、炎琥寧、蒲地藍消炎口服液、連花清瘟顆粒、小兒豉翹清熱顆粒等。

2 并發癥的處理

2.1 腦炎、腦膜炎 研究顯示2歲以下小兒免疫機能尚未成熟，機體抗感染能力較弱，發生HFMD后合并腦炎的風險更大。由于病毒感染后出現腦炎、腦膜炎腦脊液檢查均提示為無菌性改變，發生腦炎后，均需給予積極的綜合處理，具體措施包括：（1）控制顱內高壓、緩解腦水腫，在限制液體入量的同時，給予甘露醇0.5～1 g/kg快速靜脈滴注，1次/4～6 h，病情緩解后逐漸減量或停用，必要時可加用呋塞米、甘油果糖；（2）采用免疫球蛋白治療，總量2 g/kg，分2～5 d給予，能有效阻止病情進行性加重，并可明顯改善預后；（3）酌情給予激素治療，激素可采用甲基強的松龍1～2 mg/（kg·d）或地塞米松0.2～0.5 mg/（kg·d）或氫化可的松3～5 mg/（kg·d），病情緩解后逐漸減量或停用；（4）應用抗病毒藥物如利巴韋林等，有合并細菌感染者，可酌情加用抗菌藥物治療；（5）其他對癥處理措施包括鎮靜、止驚、降溫及保護腦細胞等。研究發現醒腦靜注射液能直接作用于中樞神經系統，發揮降顱內壓、緩解腦水腫、改善腦缺血缺氧、提高細胞耐缺氧能力及減輕神經細胞損害等多種作用；在常規處理的基礎上可考慮加用醒腦靜注射液，能顯著縮短退熱時間、易驚緩解時間、神經系統體征轉陰時間[13]。

2.2 心肌損害 CoxA16和EV71感染機體后病毒經血流侵入心肌細胞并繁殖，破壞心肌細胞膜而直接損害心肌，也可由病毒毒素作用引起心肌損害；研究發現EV71及CoxA16對不同器官具有侵犯特異性，CoxA16更容易引起心肌損害。有研究發現HFMD患者心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白等檢查異常，提示該病可合并心肌損害[14]。HFMD合并心肌損害的治療以抗病毒、營養心肌為主，同時結合對癥支持綜合處理。抗病毒仍主要選用利巴韋林或更昔洛韋，營養心肌常選用維生素C、能量合劑、1，6-二磷酸果糖、磷酸肌酸鈉等。磷酸肌酸鈉（CP）是肌酸和磷酸組成的一種高能磷酸化合物，在心肌代謝中，CP是一種最重要、最直接的供能物質，內源性CP廣泛分布于身體各部分，其中90％左右分布于心肌中，但內源性CP量極少，故在心肌損傷中積極補充內源性CP是解決心肌能量供應的最根本問題[15]。米力農為非洋地黃及非兒茶酚胺類強心藥，其通過選擇性抑制心肌細胞內磷酸二酯酶III，增加細胞內環磷酸腺苷（CAMP）改變細胞內外鈣的轉運，從而增加心肌收縮力，對血管平滑肌有直接松弛作用，可降低心臟前、后負荷，使充血性心衰的患者體循環血管阻力、肺循環血管阻力、肺動脈平均壓和毛細血管楔壓顯著降低，心輸出量、心臟指數和每博指數增加，但不增加心肌耗氧量[16]。韓鳴等[17]將確診手足口病重癥病例共70例，分成兩組，在給予吸氧、心電監護、利巴韋林、甲基強的松龍、丙種球蛋白的治療基礎上，觀察組35例給予米力農治療，對照組35例采用西地蘭、多巴胺治療，結果觀察組患兒在降低血壓，減慢心率、改善末梢循環總的有效率上，明顯高于對照組，提示米力農在治療重癥手足口病的臨床應用具有療效顯著、針對性強、安全性高等優點。因手足口病患兒感染后可出現免疫功能紊亂，因此在心肌損害治療中調節免疫治療亦很重要，對于重癥心肌炎患兒需早期應用大劑量糖皮質激素如地塞米松或氫化可的松來抑制過度免疫反應，緩解免疫損傷及細胞毒作用。

2.3 神經源性肺水腫 神經源性肺水腫是重癥HFMD患者主要死亡原因，具有起病急、進展快、病死率高等特點，其病死率可高達60％～100％，發病后的臨床進展及表現與急性呼吸窘迫綜合征類似。其發病機制考慮為病毒感染中樞神經系統后，尤其是侵犯到腦干、腦脊髓等重要部位，出現神經系統損傷，機體發生過度應激，自主神經功能調節失衡，交感神經過度興奮，兒茶酚胺大量釋放，導致血液進入肺循環量驟然增加，肺微循環血管通透性增高，肺動脈壓力升高。臨床表現為呼吸、心率增快、肢端發涼、末梢循環不良，血壓增高，出現粉紅色、甚至是血性痰液[18]。治療上主要以高PEEP呼吸機機械通氣及大劑量甘露醇脫水降顱壓、靜脈丙種球蛋白、大劑量糖皮質激素等對癥支持治療為主。臨床上，確診HFMD合并神經源性肺水腫患兒，應立即靜脈注射20％甘露醇，同時給予氣管插管，機械通氣治療，根據患兒病情、肺部體征等及時調整呼吸機參數，并可給予甲潑尼龍、米力農、丙種球蛋白、利巴韋林，干擾素等藥物綜合治療。目前多數學者認為HFMD患兒出現呼吸節律不整、逐漸減慢、肺泡有效通氣低下等中樞性呼吸困難時，應考慮合并出現神經源性肺水腫，應及早給予氣管插管，進行機械通氣治療；恰當的氣管插管時機，并避免反復或較長時間吸痰，可避免加重肺出血及缺氧，能有助于提高救治成功率、降低死亡率。

3 預防措施

由于目前對于HFMD仍無針對性疫苗來使用，因此有效的預防措施對減少或避免HFMD的發生至關重要。

3.1 控制傳染源 患者與健康攜帶病毒者是HFMD的主要傳染源；研究顯示隱性受染者雖然并未表現出明顯癥狀，健康的攜帶病毒兒童及癥狀輕微的患者均具有隱性的感染特點，也是HFMD的主要傳染源，在流行期間隱性感染者是發患者數的數十倍，與人群接觸后具有一定傳染性，而有效的隔離措施能使HFMD在疾病控制上具有積極的意義及良好的效果。在每個HFMD患兒家庭中至少有一位家庭成員具有EV71的感染跡象，而所有家庭成員中感染EV71的幾率為52％，成年人感染HFMD后可在同一家庭的內部成員中傳染[19]。因此，加強病原學及疫情的檢測，提高高危患者鑒別能力，及時發現和管理好患者與健康攜帶病毒者，處理好家庭內部患者，對防止疾病蔓延擴散具有積極的意義。

3.2 切斷傳播途徑 病毒可通過唾液、飛沫、手、污染物等經口或呼吸道進行傳播，而且傳染性強，可在幼兒園、社區、學校等形成暴發性大流行。張巍等[20]收集了657份HFMD患兒糞便樣本進行檢測分析后發現重型FHMD患兒病原體均為EV71；吸吮手指、吸吮玩具、飯前不洗手、便后不洗手、挖鼻孔、揉眼睛等不良衛生習慣是HFMD發病的危險因素。因此加強幼兒園、托兒機構對兒童日常用具、玩具、餐具和排泄物、糞便等及時清洗、消毒，室內保持通風和良好換氣，加強對兒童個人衛生習慣的培養，流行期間盡量避免將兒童帶至人群密集的公共場所，以減少感染會。

3.3 疫苗的應用 目前針對HFMD主要感染病毒的疫苗正處于研究階段，并獲得了一定的進展，目前的疫苗研究主要是針對EV71型病毒。由中國生物技術創新服務聯盟（ABO聯盟）與中國食品藥品檢定研究所共同進行的國家Ⅰ類新藥“手足口病EV71型疫苗的研究”獲得了國家食品藥品監督管理局批準進行臨床實驗研究，成為首個開展臨床試驗的EV型滅活疫苗，全球第1支HFMD滅活疫苗有望在國內率先使用。

3.4 加強健康宣教 加強對患兒及家長的HFMD相關知識的介紹和宣傳，指導患兒及家長注意個人及環境衛生，做到飯前便后洗手，水果洗干凈后再吃。流行期間盡量避免兒童到人群擁擠的場所、防止交叉感染，同時主要加強兒童的營養補充和休息睡眠，提高機體抵抗能力，尤其是重點加強對嬰幼兒的保護措施。

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Research Progress in Clinical Prevention and Treatment of Hand-foot -mouth Disease/

WEI Pei-jian.// Medical Innovation of China，2015，12（11）：153-156

Hand-foot-mouth disease（HFMD） is a common infection disease in preschool children，it is usually caused by enterovirus 71 and coxsackievirus A16. HFMD had aroused peoples wide attention because the clinical features of involving wide area and much population.It has been noted that enterovirus 71 infection is more severe with serious complications and fatality.The progress on the prevent measures and treatment will be reviewed，and provide a theoretical basis for clinical prevention and treatment for HFMD.

Hand-foot -mouth disease； Clinical research； Progress

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.11.055

2014-12-02） （本文編輯：周亞杰）

①廣西省河池市第一人民醫院 廣西 河池 546300

韋佩儉

First-author’s address：The First People’s Hospital of Hechi，Hechi 546300，China