小兒少見腦轉移瘤*

黃冠又 巫玉娟 曹楚南 甘鴻川

1 概述

顱腦是晚期惡性腫瘤較為常見的轉移部位，隨著惡性腫瘤患者病情進展，臨床上成人惡性腫瘤腦轉移發生率約為20%～40%[1]，發生于小兒的腦轉移瘤極為少見，文獻[2]報道發病率僅1%～10%。腦轉移瘤中，常見的原發病灶有肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、消化道惡性腫瘤等。小兒腦轉移瘤總體發生率低于成人，兩者在診斷、組織學類型、生物學行為和治療預后上有所區別，不能將小兒腦腫瘤視為成人腦腫瘤的“縮影”[3]。小兒腦轉移瘤臨床表現與成人相似，主要表現為顱內壓增高、精神癥狀、癲癇發作、肢體及語言功能障礙等。很多患者在行影像學檢查前大多已表現出典型的臨床癥狀，這對診斷小兒腦轉移瘤具有重要意義。小兒除了常見的白血病、淋巴瘤、尤文肉瘤等腦轉移瘤外，還有其他一些罕見腦轉移瘤，如惡性生殖細胞瘤、黑色素瘤、腎惡性桿狀細胞瘤等。隨著神經影像學和腦轉移瘤綜合治療的發展，這些少見腫瘤的確診率和治療效果上有了長足進步，而相關文獻報道確不多見，現將小兒少見腦轉移瘤的診治情況綜述如下。

2 幾種少見的小兒腦轉移瘤

2.1 惡性生殖細胞瘤 生殖細胞腫瘤（germ cell tumors，GCTs）在20歲以下小兒惡性腫瘤中約占3%～5%，小兒惡性生殖細胞瘤發病率較低，年發病率約為2.4/100萬[4]。小兒生殖細胞瘤約70%發生在性腺外，多好發于卵巢、睪丸、骶尾骨、后腹膜、胸腔縱隔、椎管內和腦的松果體區等中線部位，不同發病部位有著不同的臨床表現，常因捫及腫塊產生壓迫癥狀就診。約15%～30%患者出現遠處轉移，肺部是常見的轉移部位，其次是淋巴結、肝臟和骨。

惡性生殖細胞瘤有較為特殊的生化標記，可作為輔助診斷及術后隨訪的指標，其中甲胎蛋白（AFP）水平是惡性生殖細胞瘤重要的生化指標，當手術切除GCTs后復查AFP通常會明顯降低，若腫瘤再次復發時，AFP值常會顯著升高。另外，絨毛膜促性腺激素（β-hCG）也是診斷小兒惡性生殖細胞瘤常用生物學標志，常規檢測AFP和β-hCG有助于診斷和療效評估。

小兒惡性生殖細胞瘤的治療方法主要以手術切除為主，同時術后輔以放療或化療的綜合治療。采用化療聯合手術切除腫瘤的治療方案可使患兒的生存率提高到60%～80%[5]。應用經典的小兒惡性生殖細胞瘤化療方案：順鉑+依托泊苷+博來霉素（PEB）可獲得較好療效[6]。雖然腫瘤對放療敏感，但放療后的遠期并發癥較多，影響患者生存質量，應盡量避免放療在惡性生殖細胞瘤的應用，殘留病灶通過化療也可獲得較好療效[7]。

關于小兒惡性生殖細胞瘤的腦轉移報道較少，美國圣祖德小兒研究中心（St Jude）回顧過去40年研究顯示206例小兒惡性生殖細胞瘤中16例（7.8%）出現腦轉移。16例中2例在早期確診為腫瘤腦轉移，12例是在病情進展或惡化后最終確診，另2例是在進行尸體解剖后確診的。16例患兒中14例伴隨出現腫瘤肺轉移。研究人員認為隨著現代診療手段的進步，手術及放化療技術的提高，小兒GCTs腦轉移的治療效果顯著，生存率正逐步提高[8]。Kebudi等[9]對1100例小兒惡性生殖細胞瘤進行研究，結果顯示13歲以上的患兒有16例出現腦轉移，其中2例是原發性顱內絨毛膜癌和內胚竇瘤，這兩種疾病十分罕見，惡性度極高，治療及預后均較差，這2例患兒最終分別死于腦疝晚期及術后并發癥。

惡性生殖細胞瘤病理類型，確診時間的早晚及有無轉移與預后相關，患兒年齡越小，生存率越高。發生于性腺的惡性生殖細胞瘤未發生轉移，并且早期手術治療，輔以化療后生存率多在60%以上，預后相對較好。發生性腺外的惡性生殖細胞瘤出現腦轉移后患兒預后通常較差，Spunt等[8]指出小兒性腺外的生殖細胞瘤有較高的腦轉移發生率，預后相對較差，多數患兒臨床表現為顱高壓征象，如頭痛、惡心、嘔吐、癲癇發作等，患兒雖經積極綜合治療，包括手術及術后放化療等，但多數患者最終仍死于疾病進展期和術后并發癥，僅少數人得以存活。

2.2 惡性黑色素瘤 中樞神經系統原發性惡性黑色素瘤比較罕見，多見于成人，白種人相對好發，惡性度高，轉移發生早，高度惡性者可侵犯顱骨及脊髓組織，死亡率高，發病原因尚不明確，可能與基因變異、遺傳、環境等因素有關。

小兒腦內原發性惡性黑色素瘤較為少見，僅占所有小兒惡性腫瘤的1%。臨床表現通常無特異性，可表現為顱高壓癥狀及神經系統損害定位癥狀，嚴重時可發生腫瘤內腦實質或蛛網膜下腔出血，繼而出現嚴重意識障礙，甚至腦疝。影像學表現多樣，通常頭顱CT可見類圓形結節狀高密度占位影，瘤周可見不同程度水腫帶，增強后可表現為環形強化或不同程度均勻強化，MRI表現多樣，根據黑色素含量多少，MRI可分4種類型：黑色素型、非黑色素型、混合型及出血型，有別于其他腫瘤典型的影像學改變，診斷及鑒別診斷較為困難，容易誤診為海綿狀血管瘤、腦膜瘤及膠質瘤等顱內其他腫瘤[10]。除了常規的CT和MRI檢查外，腦血管造影也可發現顱內黑色素瘤豐富腫瘤血循環和染色表現，也具有較高診斷價值。

成人黑色素瘤腦轉移多為原發性，生存期在4個月～13年不等[10]。文獻[11]報道約20%～30%的患者會出現病情進展甚至惡化，50%的黑色素瘤腦轉移患者最終死亡。黑色素瘤腦轉移的患者同時伴發內臟轉移的幾率高達40%～70%。當出現顱內多發轉移病灶時，約80%的患者合并全身器質性疾病。20%的成年患者會繼發腫瘤卒中引起顱內出血。

小兒惡性黑色素瘤腦轉移的發生率約8%～18%，其預后通常較差。Rodriguez等[12]回顧研究，44例黑色素瘤患兒中8例（18%）發生腦轉移，其中5例原發病灶發生于肺部、淋巴結和胃腸道。8例患兒均接受激素治療和全腦放射治療，其中1例接受手術切除腫瘤，同時輔以全腦放射治療、化療及α-2a干擾素生物免疫治療，經隨訪存活34個月，表明應用α- 2a干擾素對于治療小兒惡性黑色素瘤腦轉移有一定療效。5例患兒最終死于疾病進展期或嚴重并發癥，中位生存期僅5個月，明顯低于成人中位生存期8～14個月。

小兒惡性黑色素瘤因其惡性程度高，生長快，侵襲性強，應采取綜合治療方案。對于單發顱內結節性病灶可行手術切除，切除范圍根據病灶部位及與周圍結構關系確定，不應強求全切除。手術切除后應輔助放射治療，尤其立體定向放療效果較好，對病灶周圍腦組織損傷小，局部轉移灶的控制率高，可改善神經系統癥狀。替莫唑胺及福莫司汀等化療藥物對惡性黑色素瘤腦轉移的治療有效率也較高，其代謝產物易透過血腦屏障，可降低轉移，提高惡性黑色素瘤臨床前期抗腫瘤活性。近來抗脈管藥物沙利度胺和替莫唑胺的聯合應用也逐漸應用于惡性黑色素腦轉移的治療，取得良好治療效果[13]。

2.3 腎惡性桿狀細胞瘤 腎惡性桿狀細胞瘤（malignant rhabdoid tumor of the kidney，MRTK）又名腎臟惡性橫紋肌樣瘤，是一種好發于嬰幼兒及學齡前兒童罕見的、高侵襲性、預后較差的惡性腫瘤，病死率超過80%，是所有小兒原發腎臟腫瘤中預后最差的一種，手術切除后腫瘤復發率高。患兒臨床表現主要為血尿、發熱和腹部腫塊，腫瘤多位于腎中心，多為單發，約70.6%的患兒血壓高于正常兒童，26%出現特發性高鈣低磷血癥[14]。MRTK常轉移至肺部、肝臟和腦內。1歲以下的患兒極易出現腫瘤腦轉移，發生原因可能與22號染色體長臂上HSNF5/INI-1腫瘤抑制基因的種系突變有關，但具體發病原因仍不詳，免疫組織化學檢測INI-1蛋白陰性有助于診斷[15]。

早期研究發現約10%～15%的MRTK患者會發生腦轉移，常同時性或異時性出現腦轉移。MRTK可伴有后顱窩中線結構處的原發性腫瘤，影像學和病理上與髓母細胞瘤相類似[14]。顱內轉移瘤可出現在腎臟腫瘤發現前，也可出現在腎臟腫瘤發現數年后。MRTK和中樞神經系統非典型畸胎瘤/橫紋肌樣腫瘤（AT/RT）均有染色體22q11.2上HSNF5/INI-1腫瘤抑制基因缺失或突變，因此這些腫瘤具有侵襲性的生長方式，容易在中樞神經系統內播散。同時在組織學特性、臨床表現和生長預后等方面具有相似性[15]。

北美國家腎母細胞瘤研究會（NWTS）曾報道142例MRTK患兒30例出現腦轉移，患兒年齡在1～26個月，其中1歲以下患兒占86%，有10例最終病理診斷為腫瘤腦轉移，6例伴有原發性中樞神經系統腫瘤（4例為原始神經外胚層腫瘤，1例間變性星型細胞瘤，1例AT/RT）。

小兒MRTK腦轉移治療包括手術、化療和放療。放療和化療能在一定程度上改善患兒預后，但大部分患兒死亡率仍較高。Tomlinson等[16]認為MRTK患兒腫瘤病理級別較高并且與中樞神經系統惡性腫瘤具有相似的組織學特征，這是MRTK患兒預后較差的原因。

2.4 腎透明細胞肉瘤 腎透明細胞肉瘤（clear cell sarcoma of the kidney， CCSK）是發生于小兒一種罕見的惡性腫瘤，幾乎不見于成人，多發生于7個月～6歲兒童，發病高峰年齡為2歲左右，其發病年齡越大，預后越差，發生率占小兒原發腎臟腫瘤的3%～6%，文獻[17]報道多為個案。雖采取積極的綜合治療，但該病仍具有高侵襲性和高復發率，預后較差。腫瘤可轉移至骨、淋巴結、肺部、肝臟和顱內，而骨轉移最為好發，故該病又稱為兒童骨轉移性腎腫瘤，顱骨是最常見的骨轉移部位，其次是脊柱、骨盆和肋骨。

CCSK最常見的癥狀為腹部腫塊和肉眼血尿，臨床和影像學表現缺乏特異性，常被誤診為腎母細胞瘤和腎錯構瘤等，手術切除并行病理檢查時確診的唯一方法。CCSK需與腎母細胞瘤、MRTK和先天性中胚層腎瘤等兒童其他原發腫瘤相鑒別[18]。

CCSK治療應采取外科手術、放療和化療的綜合治療。關于小兒CCSK腦轉移的有關報道較少。Radulescu等[19]報道8例CCSK患兒經3年綜合治療后，2例出現肺部及骨轉移，但未發生腦轉移，中位復發時間約24.5月，所有患者治療方案均為手術切除腫瘤，輔以ICE化療方案（異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷），部分患者接受放療，4例接受自體干細胞移植的大劑量化學治療（Au HCR）。6例復發的CCSK腦轉移患者經綜合治療后隨訪30個月仍存活，研究人員認為手術、ICE化療及放療對于CCSK腦轉移的治療具有較好療效[19]。

2.5 肝母細胞瘤 小兒肝臟惡性腫瘤發病率較低，其中肝母細胞瘤（hepatoblastoma， HB）多見于嬰幼兒，以年齡1～2個月發病最多見。常合并Beckwith-Wiedemann綜合征、家族性腺瘤性息肉病綜合征、Li-Fraumeni綜合征以及18-三體綜合征。患兒臨床表現為右上腹膨隆、體重降低、食欲減退，偶有惡心、嘔吐及腹痛，少數可見黃疸，血清學檢查可見血小板計數增高，紅細胞數減少，血清AFP升高。

小兒HB最常見的轉移灶是肺部，極少轉移至骨和顱內。文獻[20]報道僅7例HB出現腦轉移，2例初始診斷明確為HB腦轉移，5例經治療6～32個月后最終確診，7例患兒均伴有肺轉移。

HB的治療應在確保肝臟功能的前提下，達到治愈或延長生存期的目的，對于切除困難的病灶，可行姑息性大部切除，最后輔以術后放療或化療，可提高生存期，術后化療對于鞏固療效，提高患兒生存率具有重要意義。國內報道1例小兒HB，出現肺、縱隔及骨髓多處轉移，于術后行自體外周血干細胞移植術后部分緩解，3個月后患兒出現腦轉移，最終呼吸、心跳驟停死亡[21]。還有1例患兒，腫瘤切除后行7次化療，治療結束時AFP正常，但未對患兒定期隨訪和監測AFP，停用化療藥后發生腦轉移，最終死亡[22]。

綜上所述，小兒的一些少見腦轉移瘤惡性程度較高，預后差，多見于國外報道，國內關于小兒腦轉移瘤的報道較少，這些少見腫瘤的發病原因可能與基因突變有關，有必要從分子遺傳學和基因組學角度上進行深入研究了解其發病機制。無論是何種腦轉移瘤，腫瘤的完整切除是患兒獲得長期生存的必要條件，術后的放療、化療甚至生物免疫治療對于減少腫瘤術后復發有重要作用，對于小兒腦轉移瘤而言，術后的綜合治療方案的選擇仍需進一步研究和改善，進而提高患者的預后生存率。

[1]房曉萌，姜達.腦轉移瘤的治療[J].現代腫瘤醫學，2013，21（6）：1398-1400.

[2]Raizer J J， Abrey L E. Brain metastases[M]. New York： Springer-Verlag New York Inc， 2007：142，152，155.

[3]周焜，黃冠又，鄧小鵬.兒童腦轉移瘤[J].中國醫學創新，2013，10（11）：153-155.

[4]湯靜燕，李志光.兒童腫瘤診斷治療學[M].北京：人民軍醫出版社，2011，6.

[5]吳文乾，陳新讓，齊林.小兒實體腫瘤233例[J].實用兒科臨床雜志，2007，22（16）：1273-1277.

[6]王希思，馬曉莉，周春菊，等.C-PEB方案聯合手術治療兒童惡性生殖細胞瘤3例并文獻復習[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2012，17（1）：20-25.

[7]李璋琳，張廣超，趙強，等.影響兒童顱外惡性生殖細胞瘤生存率的臨床因素分析[J].中國腫瘤臨床，2005，32（12）：684-689.

[8]Spunt S L， Walsh M F， Krasin M J， et al. Brain metastases of malignant germ cell tumors in children and adolescents[J]. Cancer，2004， 101（3）： 620-626.

[9]Kebudi R， Ayan I， Gorgun O，et al. Brain metastasis in pediatric extracranial solid tumors： survey and literature review[J]. J Neurooncol，2005，71（1）： 43-48.

[10]景治濤，劉佳，班允超，等.顱內惡性黑色素瘤的診斷和治療：15例報告[J].中華神經外科疾病研究雜志，2014，13（3）：259-262.

[11]王曉東，張澤.放療聯合PFL化療方案治療惡性腫瘤的臨床療效[J].中國醫學創新，2013，10（14）：16-17.

[12]Rodriguez-Galindo C， Pappo A S， Kaste S C， et al. Brain metastases in children with melanoma[J]. Cancer， 1997，79（12）：2440-2445.

[13]王東霞，李先明.惡性黑色素瘤腦轉移的治療進展[J].實用醫學雜志，2006，22（4）：479-480.

[14]苗靜，周俊霖，楊文萍，等.兒童腎臟惡性橫紋肌樣瘤的臨床特征及CT診斷價值[J].中華放射學雜志，2011，45（2）：205-206.

[15]Kusafuka T， Miao J， Yoneda A， et al. Novel germ-line deletion of SNF5/INI1/SMARCB1 gene in neonate presenting with congenital malignant rhabdoid tumor of kidney and brain primitive neuroectodermal tumor[J].Genes Chromosomes Cancer， 2004， 40（2）： 133-139.

[16]Tomlinson G E， Breslow N E， Dome J， et al. Rhabdoid tumor of the kidney in the National Wilms’ Tumor Study： age at diagnosis as a prognostic factor[J].J Clin Oncol， 2005，23（30）： 7641-7645.

[17]段昌琴.三種PICC穿刺方法在兒童腫瘤置管中的比較[J].中國醫學創新，2014，11（23）：74-76.

[18]吳湘如，張忠德，殷敏智，等.兒童腎透明細胞肉瘤3例臨床病理分析及文獻復習[J].診斷病理學雜志，2003，10（3）：147-149.

[19]Radulescu V C， Gerrard M， Moertel C， et al. Treatment of recurrent clear cell sarcoma of the kidney with brain metastasis[J]. Pediatr Blood Cancer， 2008， 50（2）： 246-249.

[20]Begemann M， Trippett T M， Lis E， et al. Brain metastases in hepatoblastoma[J]. Pediatric Neurology，2004，30（4）：295-297.

[21]張誼，張偉令，黃東生，等.小兒肝母細胞瘤的綜合診斷及治療[J].實用兒科臨床雜志，2010，25（19）：1489-1491.

[22]盛琦，袁曉軍，張勤，等.12例兒童肝母細胞瘤的診斷與治療[J].上海交通大學學報（醫學版），2011，31（4）：517-519.