腦源性神經營養因子對神經退行性和精神類疾病潛在的治療作用

李云嬌

廣州醫科大學附屬第三醫院藥劑科，廣東廣州510150

腦源性神經營養因子對神經退行性和精神類疾病潛在的治療作用

李云嬌

廣州醫科大學附屬第三醫院藥劑科，廣東廣州510150

研究發現各種神經退行性疾病和精神類疾病的病理過程中都表現出腦源性神經營養因子（BDNF）表達水平的異常，如阿爾茨海默病、帕金森癥、抑郁癥等，說明它在中樞神經系統疾病的病理過程中具有重要作用，對這類疾病具有潛在的治療作用。本文通過參閱近年來國內外文獻，就目前BDNF在中樞神經系統疾病的研究狀況進行綜述，介紹BDNF給藥途徑的特點、不足以及新突破，并就臨床應用的可行性，和未來的研究方向作一個綜述。

腦源性神經營養因子；神經退行性疾??；精神類疾病

腦源性神經營養因子（brian-derived neurotrophic factor，BDNF）是Barde等[1]在1982年首次從豬腦脊液中分離純化的一種堿性蛋白，具有支持神經元存活和維持軸突外向生長的作用。BDNF廣泛分布于大腦的多種結構，如皮層、海馬、基底前腦、下丘腦、腦干和小腦，是最具活性的神經營養因子之一。在神經系統中，BDNF對神經元的存活、分化、軸突的外向生長、樹突棘發育及突觸可塑性都扮演重要的角色。當神經元受損時，BDNF能防止受損神經元的死亡、改善神經元的病理狀態、促進受損傷神經元再生及分化等生物效應，因此BDNF一直是神經系統疾病治療藥物的研究熱點[2]。本文就BDNF在神經系統退行性疾病及精神類疾病中的相關研究進行綜述，關注BDNF在缺血性腦中風的表達和保護損傷神經元的作用，并就BDNF臨床應用的可行性、應用前景以及面臨的挑戰做一綜述。

1 中樞神經系統BDNF的合成和加工

1.1 BDNF的存在形式和活性

BDNF以兩種形式存在于體內：前體BDNF（proBDNF）和成熟的BDNF。BDNF以前體形式在細胞內合成，初級前體BDNF（pri-proBDNF）含247個氨基酸，成熟的BDNF含119個殘基，相對分子質量為13 500，等電點（isoelectric point，PI）為9.99。pri-proBDNF在內質網弗林蛋白酶（furin）作用下加工為proBDNF。proBDNF在細胞內剪切為成熟的BDNF，或者經折疊后直接被裝入分泌囊泡，通過持續分泌或調節分泌途徑的形式被釋放。ProBDNF是否具有生理功能目前尚存爭議，有研究認為proBDNF只是一種中間體形式,存在時間很短[2]，不可能被分泌出細胞外并具有生理活性，而Yang等[3]則反對這種觀點，并提供了新的證據，說明proBDNF能被分泌出細胞外，并作為配體與相應的受體p75神經營養因子受體（p75Neurotrophic receptor，p75NTR，系一種腫瘤因子壞死因子超家族受體）結合，引起細胞凋亡，這在中樞神經系統的發育階段具有重要作用，維持神經系統發育和凋亡的平衡，保證功能正常。但是，普遍認為成熟的BDNF是維持神經系統生理功能的主要形式。

1.2 BDNF的結合受體

BDNF主要與兩種受體結合，酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）和p75NTR[4]。TrkB是BDNF的高親和力受體，也是發揮生物效應的主要受體，在成人大腦分布廣泛，包括皮質、海馬區、多能腦干和脊髓細胞核，間接說明BDNF在中樞神經系統具有重要作用[5]。成年后p75NTR僅在大腦的基底前腦膽堿能神經元和皮層少數神經元表達，BDNF與p75NTR的親和力低，結合后主要導致神經元凋亡[6]。

2 BDNF對中樞神經系統疾病具有潛在的治療作用

BDNF除了在神經元發育和成熟時對神經元的存活和功能起重要作用，在神經系統發生疾病或神經元損傷的情況下，BDNF還具有保護損傷神經元和促進其存活的作用，而且BDNF的這種效果通常優于其他任何類型制劑。神經退行性疾病的共有特點：發病部位神經元逐漸凋亡、病程較長，進行性加重。神經營養因子能緩解神經元死亡，因而早期診斷，給予神經營養因子的治療是可行的。神經營養因子已用于多種神經退行性疾病的研究，如阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森綜合征（Parkinson's disease，PD）、腦卒中（stroke）、肌萎縮側索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。雖然目前還沒有神經元保護類制劑被批準正式用于臨床，而針對前期各種神經元保護制劑臨床試驗失敗原因的總結得知，導致臨床應用失敗的原因很多，主要原因是BDNF難以透過血腦屏障在腦部達到有效濃度；其他原因，如動物模型和臨床疾病之間的差異，臨床試驗方案設計缺陷等，但是一致認為神經元保護劑對神經系統疾病的治療具有廣闊的前景。

2.1 AD與BDNF

AD又稱老年癡呆癥，是一種常見的中樞神經系統退行性疾病。其病理改變主要表現為大腦皮層、海馬、基底核等萎縮，進行性的認知功能損害、基底前腦膽堿能神經元退變。目前對AD病因尚未完全清楚，遺傳學研究發現，淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor prorein，APP）基因的突變，β-淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積和tau蛋白的過度磷酸化導致小動脈血管淀粉樣變性及神經纖維纏結（如老年斑的形成），最終發展成AD。Phillips等[7]早在1991年首次發現了AD患者大腦海馬區BDNF信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）表達水平下降。這項結果隨后得到了其他研究團隊的支持，研究者發現AD患者大腦皮層主要受膽堿能神經元支配的區域，如皮質和麥納爾（Meynert）基底核神經元BDNF mRNA的表達下降[8]。

AD患者突觸可塑性受到損壞，臨床表現為認知和記憶功能衰退。BDNF具有長時程增強（long-term potentiation，LTP）和增加突觸可塑性的作用，這些都與記憶的形成和存儲密切相關，而AD患者的這些功能受到損壞，因此推測AD的病理過程與內源性BDNF的減少有關。早期研究發現，給予老年癡呆模型動物BDNF治療后，動物的學習和記憶功能有所改善[9]。體內外實驗研究結果均證實，BDNF對神經元有保護作用，能對抗Aβ對神經元的毒性作用[10]。

Nagahara等[11]為探討BDNF用于AD治療的可能性而進行了一項設計嚴密的臨床前研究，試驗針對各種AD動物模型，包括淀粉樣突變大鼠模型，老齡大鼠、穿質通路損傷大鼠模型和非人類靈長類模型，采用基因給藥方法，在模型動物的皮質和海馬區病變部位轉入BDNF，結果表明BDNF對AD患者神經元回路具有潛在的保護作用，通過阻止神經元死亡和神經元萎縮而改善認知能力和行為缺陷。

2.2 PD與BDNF

PD是一種常見的中樞神經系統退行性疾病，以運動功能損害、語言能力以及認知功能下降為主要特征的疾病。雖然PD患者的多種神經系統都發生病變，但運動功能的失調主要由黑質和黑質紋狀體通路多巴胺神經元的進行性退化導致。研究發現BDNF能支持黑質神經元的存活，而PD患者黑質神經元BDNF和BDNF mRNA表達水平均下降。為了探討BDNF和PD發病的關系，對嚙齒類動物PD模型進行相關研究發現，BDNF能阻止6-羥多巴胺（6-Hydroxydopamine，6-OHDA）或1-甲基-4-苯基吡啶（1-methyl-4-phenylpyridiniumion，MPP）誘導PD模型的黑質多巴胺神經元的退化[12-13]。Porritt等[14]采用基因工程技術，在大鼠黑質注入反義BDNF寡核苷酸，結果實驗動物表現出許多經典PD模型的特征。以上研究結果為將BDNF開發成改善、阻止或逆轉PD患者神經退行性病變藥物的可能性提供了依據。

2.3 亨廷頓?。℉untingtor's disease，HD，又稱亨廷頓氏舞蹈癥）與BDNF

HD為一罕見的單一基因常染色體顯性基因遺傳性神經變性疾病，一般中年發病，以不可控制的顫搐、認知功能下降和精神功能障礙為主要特征的疾病。HD是一種家族顯性遺傳型疾病，患者由于基因突變或者第四對染色體內脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）內胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）三核甘酸重復序列過度擴張，造成腦部神經細胞持續退化，機體細胞錯誤地制造一種名為亨廷頓蛋白質（Huntington's protein，HTT）的有害物質。這些異常蛋白質積聚成塊，損壞部分腦細胞，特別是那些與肌肉控制有關的腦細胞，導致患者神經系統疾病的發生。因為HD是單基因疾病，對該病的研究已經較明確。HD患者紋狀體和大腦皮層的BDNF表達水平降低。正常情況下，紋狀體不表達BDNF，大腦皮層產生BDNF后經順勢轉運至紋狀體，而HD患者的這種轉運功能受損[15]。

建立HD細胞模型和動物模型，研究發現HTT會刺激大腦皮層產生BDNF，至少這是影響大腦皮層BDNF表達量的因素之一，如果HTT發生突變，失去這種刺激會導致皮層BDNF量的減少，紋狀體BDNF水平是皮質BDNF mRNA的表達水平變化的結果，因此紋狀體的BDNF水平也降低。大量的HD動物模型研究證實，HD的發病早期和發展進程中BDNF水平都出現下降[16]。

HTT突變小鼠與BDNF雜合子基因敲除小鼠的雜交后代，HD發病早，而且癥狀嚴重。在HTT突變小鼠的紋狀體注入BDNF能增強具有腦啡肽免疫反應的紋狀體神經元的存活和改善模型動物的運動功能[17]。雖然目前還沒有BDNF對非人類靈長類HD動物模型的研究，但是BDNF仍然作為HD治療的候選藥物。

2.4 ALS與BDNF

ALS是累及上運動神經元（大腦、腦干、脊髓），又影響到下運動神經元（顱神經核、脊髓前角細胞）及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的一種慢性神經進行性變性疾病，患者在相對快的時間內發生呼吸系統衰竭而死亡。動物模型研究發現，BDNF能阻止機械損傷引起的脊髓運動神經元和皮質運動神經元的退化[18]，并改善wobbler小鼠的運動神經元疾病[19]。

基于這些基礎研究，開展了BDNF用于ALS治療的臨床研究。采用BDNF鞘內注射給藥治療ALS的小規模臨床試驗，以脊髓運動神經元的改善和生存時間為評價指標，與安慰劑組相比，BDNF治療組未顯示統計學差異[20]。分析臨床試驗失敗的原因，發現沒有足量的BDNF到達發生病變的神經元，從而沒有體現出其治療作用[21]。因此，一種安全有效的給藥方法對BDNF發揮對神經系統退行性疾病治療效果具有重要意義。

2.5 腦卒中與BDNF

腦卒中俗稱腦中風，是神經系統的常見疾病，具有發病急，病死率和致殘率高的特點，是世界上最主要的致死性疾病之一，全球每年約有600萬人死于腦中風。腦卒中病理生理過程非常復雜：包括能量供給中斷、酸中毒、興奮性氨基酸毒性、氧化應激、脂質過氧化反應、炎性反應等，這些過程級聯或者協同作用導致了缺血區神經元的變性或壞死[22]。腦中風主要影響大腦皮層，大腦皮層廣泛表達TrkB受體，因此從理論上講BDNF在腦中風的生理病理過程中有重要作用。動物實驗表明，BDNF mRNA及TrkB mRNA在腦缺血后的表達顯著增加，但時空分布尚未研究清楚。KoKaia等[23]采用大腦中動脈阻塞法（middle cerebral artery occlusion，MCAO）制作大鼠局灶性缺血模型，研究發現，阻塞15 min不會引起缺血區神經元死亡，但可誘導BDNF在阻塞側前腦缺血外周區的扣帶回表達增加。MCAO阻塞2 h，可引起皮層梗死并在缺血周邊區BDNF mRNA表達明顯增加，雙側齒狀回顆粒細胞、海馬CA1、CA3椎體細胞區的表達也增加。

關于BDNF對腦中風損傷神經元保護作用的文獻報導已有很多，研究表明，給予BDNF后能減緩腦缺血所致大腦皮層神經元的死亡，證實了BDNF對腦卒中損傷神經元的保護作用[24]。阻斷內源性BDNF會導致腦缺血損傷加重，研究說明了BDNF在腦中風神經元保護中發揮的重要作用。這些研究結果都表明，BDNF具有治療腦中風的潛力。

2.6 抑郁癥和其他精神類疾病與BDNF

在過去幾年，關于抑郁癥和BDNF表達異常的文獻已有大量報導。研究發現，人類BDNF基因多態性與情緒疾病的發生有關，包括躁狂癥和抑郁癥[25]。抑郁患者的海馬區體積減小，海馬區和血清的BDNF水平下降?？挂钟舭Y藥物（如血清素再攝取抑制劑、三環類抗抑郁劑）能逆轉海馬區體積的減少，也能使BDNF恢復到正常水平[26]。張玉琦等[27]為探討米氮平治療老年抑郁癥的臨床效果和安全性及其對血清BDNF的影響，對62例抑郁癥患者進行為期8周的開放性米氮平治療，在入組時和8周的開放性治療結束時檢測BDNF，結果顯示BDNF較治療前明顯升高，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。在生理情況下，BDNF的水平對維持海馬區神經樹突棘和突觸功能具有重要作用，因此這可能是抗抑郁癥藥物逆轉海馬區萎縮的原因之一。這些研究表明，BDNF具有潛在的治療抑郁癥等精神類疾病的作用。

3 BDNF在臨床應用面臨的挑戰和新突破

3.1 BDNF給藥途徑

給藥途徑問題是BDNF用于臨床疾病治療的最大挑戰。BDNF是分子量中等大小并帶電荷的蛋白質，因此通過外周給藥后透過血腦屏障（blood brain barrier，BBB）進入中樞神經系統（central nervous system）的藥量是極少的，遠遠達不到治療需要的最低濃度，另一個需要重點考慮的方面是延長藥物的作用時間，因為一般神經系統疾病病程漫長。因此，一個理想的給藥方法需要滿足既能準確到達病變神經元，同時又能滿足僅在有限的面積擴散，以避免不良反應的產生，還能滿足藥物作用時間延長，減少給藥次數，提高患者順應性。

目前，暫時還沒有一種理想的給藥方法能滿足所有要求。臨床前研究中，為了讓藥物能進入腦部神經元或脊髓，通常采用腦實質內注射或鞘內注射BDNF、病毒載體、BDNF類似物等，但這些手段具有創傷性，不利于臨床實施，患者順應性差，因此不具有實施臨床試驗的可行性。目前在臨床前研究中試探了多種給藥方法，主要有：①腦血管內灌注或腦內注射給藥；②病毒基因治療的給藥途徑；③脂質體包裹藥物；④單克隆抗體偶聯藥物進行靜脈給藥等。但這些方法存在很多的不足：①腦血管內灌注或腦內注射給藥的順應性很差，且給藥后，藥物分布在的部位很小；②病毒基因給藥雖然是很好的入腦載體，但并不方便臨床上給藥，因為病毒載體對人的免疫系統有不良反應；③用脂質體包裹藥物能增加藥物的脂溶性，但腦對脂質體的攝入是非特異性的，增加了藥物的不良反應和成本；④單克隆抗體偶聯藥物進行靜脈給藥能夠使得BDNF通過血腦屏障到達大腦而發揮生物學效應，但這種方法的藥物制備過程繁瑣，得到的藥物半衰期短，成本高。

3.2 人體BDNF蛋白和BDNF mRNA水平的測定方法

在BDNF開展臨床試驗前，還需要解決的關鍵問題是確定一種可靠和穩定的方法用于測定人體BDNF蛋白和BDNF mRNA水平的方法。實驗研究已有多種體外測定方法，但這些方法都不能模擬人體內環境，因為人體BDNF受到多種環境因素的影響，如飲食限制，體育鍛煉，晝夜節律和壓力等。如果不能準確測定患者大腦BDNF水平會導致給藥劑量不準確，給藥量不足或者過量，這些都能導致治療無效甚至出現不良反應。雖然測定血液中BDNF蛋白水平的方法已有報導，但是不同的實驗程序可得到不同的測定結果，因此確定測定人體血液中BDNF水平而準確反映腦部BDNF水平的測定方案是必須解決的問題。

3.3 BDNF給藥方案的新突破

人免疫缺陷病毒-1型（human immunodeficiency virus，HIV-1）蛋白轉導域（protein transduction domain，PTD）的發現為藥物透過細胞膜和血腦屏障提出了新的解決方案。PTD是一些小于20個氨基酸、帶正電荷，可以穿過大多數細胞膜的穿膜肽（Tat）的一個富含堿性氨基酸區域，帶正電荷的多肽片段與蛋白轉導功能相關聯。可以將大分子運輸入幾乎所有的哺乳動物細胞，無需特殊的環境。PTD對給合物的大小沒有嚴格的限制，已經在腫瘤，免疫治療等很多臨床領域中取得了很大的進展，具有廣泛的應用前景。有研究將這一技術應用到制備能通過血腦屏障的BDNF，在BDNF的基因上連接一個編碼PTD的核苷酸序列，通過生物工程方法制得BDNF-PTD融合蛋白已經成為現實，蛋白純度高。小鼠尾靜脈給藥后，免疫組化法檢測是否能透過血腦屏障，實驗結果顯示BDNF-PTD能透過血腦屏障，并在海馬區濃度最高[28]。這將可能是BDNF用于神經系統疾病臨床治療的一個里程碑，對BDNF治療中樞神經系統疾病具有重要意義。

4 小結和展望

BDNF具有維持中樞神經系統多種類型神經元的存活和修復損傷神經元的功能，使其成為神經疾病和精神類疾病治療藥物研發的重要候選對象之一。理論上講，BDNF在成年后仍廣泛分布在大腦的不同結構，與特異受體TrkB結合后引起的下游信號維持細胞存活和正常功能，因此具有治療神經類疾病的潛力。BDNF用于各種中樞神經系統疾病模型的研究也取得了很大進展，并且大多數研究都顯示出改善疾病或治療疾病的積極效果。

BDNF的給藥途徑和體內BDNF水平的測定方法的完善和確定是臨床應用所面臨的主要問題。PTD的研究成果顯示，BDNF-PTD能透過血腦屏障，這將是BDNF用于神經系統疾病臨床治療的新突破，對BDNF治療中樞神經系統疾病具有重要意義。

BDNF阻止腦細胞死亡和維持腦細胞功能的巨大效能以及潛在的治療中樞神經系統疾病的廣闊前景，為科研工作者提供了無限的研究動力，相信在不久的將來，BDNF定將成為神經退行性疾病及精神疾病治療的重要藥物。

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Potential therapeutic effect of brian-derived neurotrophic factor in neurodegenerative and psychiatric disease

LI Yunjiao
Department of Pharmacy,the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangdong Province, Guangzhou 510150,China

Changes in the levels of brian-derived neurotrophic factor(BDNF)have been described in a number of neurodegenerative and psychiatric diseases,such as Alzheimer's disease,Parkinson's disease,it suggested that BDNF plays an important role in the pathogenesis,also BDNF has potential treatment of both neurodegenerative and psychiatric diseases.Though reviewing and refering to the current domestic and foreign literature,this article reviews the current knowledge involvement of BDNF in a number of neurodegenerative and psychiatric diseases,introduces the characteristic,deficiency and new breakthrough of administration route of BDNF,and makes a short discussion and comment about the challenge which BDNF face in clinical application and future investigation direction.

Brian-derived neurotrophic factor;Neurodegenerative disease;Psychiatric disease

R741

A

1673-7210（2015）08（b）-0045-05

2015-03-24本文編輯：蘇暢）