創傷性腦水腫的治療現狀與進展

王玨 黃文彬

據統計，重型顱腦創傷的死亡率可達30%~50%，而在每次戰爭中，約13%~17%的身體創傷為顱腦創傷，僅次于四肢傷，顱腦創傷的致殘率和死亡率均居各部位創傷之首。顱腦傷嚴重威脅人類的健康和生命[1]。隨著我國醫學的不斷進步，臨床救治能力得到極大提升，使顱腦傷致死率得以下降，然而作為一種顱腦創傷繼發性嚴重病變，腦水腫仍然是導致顱腦傷患者死亡的關鍵因素[2]。我國經濟及科學技術飛速發展，各種顱腦創傷明顯增多，例如交通事故導致的顱腦傷、高空墜落導致的顱腦傷等。

1 創傷性腦水腫的發病機制和分類

創傷性腦水腫是由多個因素共同作用引起的，其發病機制：腦部供養不足、顱內靜脈血壓上升、血腦屏障被破壞等多種因素打破了腦組織內的水分平衡，水分運輸功能失調，進而使腦細胞膜內外的水、電解質分布平衡狀態被打破，大量水分蓄積于腦細胞內外，最終改變腦體積，增高顱內壓[3]。有研究者從腦水腫發病部位、可能的發生機理和水腫液性質方面出發，在1967年提出：腦水腫可分為細胞毒性、血管源性及滲透壓性的腦水腫，之后又提出腦脊液循環障礙導致的間質性腦水腫概念。

1.1 間質性腦細胞外水腫 當腦脊液吸收困難時，患者腦室內部壓力明顯上升，腦室被動擴大，腦室壁的室內管膜在壓力下被撐裂，腦脊液從裂縫溢出腦室，流至腦室周圍的白質內，進而導致腦細胞外水腫，這種腦水腫即為間質性腦細胞外水腫，亦被稱作腦積水性腦水腫。嚴重腦外傷發生2~6周后多伴發此癥狀，水腫發生在腦室旁白質腦細胞外，未發生血腦屏障變化[4]。

1.2 滲透性腦細胞內水腫 發生腦外創傷時，下丘腦容易遭受間接或直接傷害，擾亂抗利尿激素（ADH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌平衡，垂體后葉過量釋放抗利尿激素，引發水潴留，血液濃度降低，血容量增加，出現低血滲和低血鈉，水向組織內流動，細胞內水分過多而腫脹[5]。這種腦水腫是由滲透壓失衡所致，故將其命名為滲透壓性腦水腫，這種腦水腫發生在腦灰白質神經細胞內，與血腦屏障無關。

1.3 細胞毒性腦細胞內水腫

1.3.1 氧自由基損害 腦創傷后，腦出血，血液供應不足，灌注量降低，進一步催化脂質自由基的病理性反應，引起自由基含量增加、酶活性含量降低、鈣超載、氨基酸興奮性增強，加劇對細胞的損害，對腦水腫形成和發展起主要作用[6]。自由基對生物膜的損傷可進一步誘發腦組織細胞毒性型水腫，自由基破壞了細胞脂質膜和腦微血管，對血腦屏障造成損傷，通透性增加，使腦組織發生血管源性水腫。自由基還可對腦血管平滑肌乃至周圍結締組織進行攻擊性破壞，血管平滑肌松弛，血管彈性變弱甚至麻痹，血管變粗，微循環障礙更加嚴重，對腦水腫的形成和發展起促進作用[7]。

1.3.2 腦缺血后出現細胞能量代謝障礙 腦損傷后，Ca2+內環境平衡狀態被打破，改變了正常的前列環素、血栓素比例，患者腦血管發生痙攣現象，其腦內壓快速升高，腦組織供血不足，腦組織局部性缺血，腦細胞糖原含量減少，無法供應需要，致使組織中葡萄糖快速發生無氧酵解，ATP水平顯著降低，乳酸量增高，乳酸作用于細胞內外，引起中毒，細胞結構發生降解，削弱了原有的細胞膜泵功能，甚至出現障礙，打破水分平衡，水分被動流向細胞內，引起細胞腫脹[8]。此外，ATP產量下降不利于氨基酸乙?；坞x的氨基酸在腦細胞內異常聚集，促進前列腺素代謝，血管活性物質大量產生，腦血循環障礙、微血栓形成、腦血管出現收縮，缺氧狀態加重，惡性循環形成。

1.3.3 一氧化氮（NO）損傷作用 人體內的NO廣泛參與了病理及生理作用，例如對血小板的抑制、細胞毒性、舒張血管等，NO也參與介導谷氨酸神經傳遞和神經內分泌活動。低水平NO可對神經元活動進行調節和保護，而NO水平過高反而對神經元造成損傷。NO與創傷性腦水腫的關系可能是NO對谷氨酸興奮毒性有介導作用[9]。左旋硝基精氨酸甲酯等NO合成酶阻斷劑和亞低溫均能對NO合成酶的表達有抑制作用，從而降低NO水平，保護創傷性腦水腫。

1.3.4 內皮素 內皮素產生于血管內皮細胞，可促使血管收縮。大量研究證實，血漿內皮素處于高峰水平時，腦卒中同時可發生缺血區半暗帶、腦供血不足、腦細胞水腫、蛛網膜下腔出血，并引發腦血管痙攣[10]。血漿內皮素水平異常參與了急性腦卒中形成。

1.3.5 水通道蛋白-4 目前發現水通道蛋白-4（AQP4）在室管膜細胞、滲透壓感受區器官、血管周圍間質細胞、蛛網膜下腔等處廣泛存在[11-12]。一些學者根據研究結果猜測AQP4與卒中疾病的生成密切相關，腦內的AQP4可能對細胞外液體積和腦脊液外流有一定調節作用。當AQP4調控紊亂、表達異常時，垂體后葉分泌加壓素異常，最終引起多種疾?。ㄈ缒虮腊Y）。有研究將急性水中毒的腦水腫大鼠作為實驗模型，結果發現AQP4基因敲除的大鼠的生存質量較野生鼠的更高[13]。缺血性腦水腫實驗中，AQP4基因敲除大鼠神經病理癥狀明顯較正常組輕，缺血時長達24 h后對其大腦半球的腫脹率進行測定，發現腫脹率約下降35%。有研究者認為發生腦挫傷后，AQP4表達在8 h內明顯下降，是細胞毒性腦水腫發生首要原因[14]。該研究者同時指出，早期缺血患者的AQP4水平快速下降，在72 h后，其水平與水腫程度均上升，但基因敲除大鼠中的腦水腫程度卻明顯緩解。上述研究表明AQP4能調節腦組織水代謝，并表明對AQP4進行抑制可能是新的腦水腫緩解方法。AQP4不僅在腦組織內廣泛分布，他同時在脊髓毛細血管內皮細胞和脊髓灰質的膠質細胞也廣泛存在，缺乏AQP4的大鼠在急性缺血和低血鈉損傷時，其脊髓水腫顯著緩解。腦組織內不僅存在AQP4，同時有少量的AQP1存在，它主要分布于脈絡叢上皮，并在脊髓后角淺層傳入神經纖維中有表達。

1.3.6 鈣離子超載 已有大量研究證實血腦屏障通透性提升，有利于鈣離子穿透，細胞膜鈣通道的開放加快鈣離子流動，鈣離子過多與創傷性腦水腫發生機制有密切關系，促進腦水腫加重。發生腦損傷后，腦細胞處于缺氧、缺血狀態，細胞能量代謝發生障礙，線粒體ATP量的缺乏，Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性下降，Na+-K+-ATP酶的活性下降，共同導致鈣泵和鈉泵機制的紊亂，導致腦細胞內的Ca2+超載，最終通過多種途徑致使腦水腫程度加重[15]。

1.3.7 興奮性氨基酸的毒性和乳酸性中毒 腦創傷后，腦部血流減少，血流中氧含量降低，大腦缺氧，打破了原本正常的葡萄糖氧代謝，葡萄糖在無氧環境下進行酵解，乳酸根被釋放，大腦發生酸性中毒，鈉離子不斷進入腦細胞。中樞神經系統正?；钚孕枰揽恳欢ㄅd奮氨基酸水平維持，腦損傷后，腦細胞不斷破裂、壞死，細胞不斷釋放大量谷氨酸等興奮性氨基酸，在細胞外間隙處達到高濃度，一方面對Na+進入細胞、K+丟失及Na+/K+交換有促進作用，一方面可激活與N-甲基-D-天冬門氨酸受體連接的Ca2+通道，引導Ca2+通過通道內流，最終使腦細胞發生水腫[16]。

總之，創傷性腦水腫形成過程中可同時存在上述類型，這些類型可以相互演變。有研究者將多頻率電阻抗使用在創傷性腦水腫研究中，反應了腦水腫的發病及加重過程，創傷早期，電阻抗變化提示此時屬于血管性腦水腫，創傷發生6 h后，電阻抗變化提示此時已經發展為細胞毒性腦水腫。血管痙攣、血液含氧量減少、低灌注等可使磷脂酶上升（病理性）。血腦屏障是作為腦功能正常的保護屏障，它的改變很可能是引起創傷性腦水腫發生、發展的最早因素，同時也是最重要的因素。在血腦屏障受損（多在創傷后的24 h以后）的基礎上，PLA2升高可進一步加重腦組織缺氧缺血、細胞毒性作用、炎性反應和微循環障礙，加重腦水腫程度[17]。腦水腫又可使血腦屏障更通透，二者相互作用，形成惡性循環。腦水腫、血腦屏障通透性、PLA2三者間為正相關關系，有研究者表明腦損傷發生后，三者相互增強病理性改變。

2 創傷性腦水腫的治療

2.1 脫水劑 在腦水腫及顱內壓增高患者治療中，需要使用脫水劑降低顱內壓。以往常用的降顱內壓方法是采用50%的葡萄糖，葡萄糖可滲入到腦脊液，提升滲透壓，從而使腦脊液壓力升高。目前常使用的脫水劑包括甘露醇和速尿。速尿為非滲透性的利尿劑，經過細胞膜離子的傳遞作用，對腎臟起作用，并可對脈絡叢進行抑制，阻止腦脊液大量分泌。常使用20%的甘露醇進行降顱內壓，甘露醇分子量大，血腦屏障能對其進行阻擋，使其不會對機體進行損傷，在經腦脊液向體外排出的過程中，在滲透壓作用下有一定利尿作用，但前提是血腦屏障未受到破壞，甘露醇僅能減少腦屏障完好腦組織的水分，當其溢出血管外并流入腦水腫區時不但不起脫水作用，反而起反作用，加重腦水腫[18]。通過血容量的擴充，甘露醇可以有效降低血液黏度，改善腦血液循環、腦血流量、腦血管痙攣，使腦細胞代謝恢復正常，并抵抗自由基。在使用大量的脫水劑時應該酌情給予適量膠體液，比如人體白蛋白、血漿，以維持患者有效血壓循環和血容量。

2.2 限制入水量及補鹽 在入水量限制方面，尿量與不知覺失水量之和大于入水量，一般應控制在1500~2000 mL，使患者腦組織處于輕微脫水狀態。一般情況下暫不進行補鹽，而是給予10%的GS液，患者有低血鈉出現時更不可隨便補鹽，應當根據患者尿鈉值考慮是否進行補鹽，若其尿鈉值較高則提示其機體無缺鹽現象，而是體內鈉的再分布或血液稀釋的結果，因此不能盲目補鹽。當患者出現低血鈉并同時有低尿鈉（不足20 mmol/d）時，則說明其機體已經處于鈉負平衡狀態，可進行適當的鹽補充[19]。一般將10%的GS液加入到250 mL的生理鹽水中，行靜滴，1次/d，并檢測其尿鈉量，根據尿鈉量的高低決定補充鈉的量[20]。

2.3 鈣離子拮抗劑 尼莫地平為鈣離子拮抗劑，可阻止鈣離子通過血腦屏障進入細胞，可有效緩解腦血管痙攣，并有輕度的心血管系統降壓作用。例如MK-801等NMDA受體拮抗劑也可緩解腦創傷后的腦水腫，并保護神經細胞。

2.4 激素 激素可保護細胞膜和細胞膜離子通道，促進鈣離子外流，自由基對抗效果良好，可糾正紊亂的腦細胞代謝，增加血腦屏障通透性，消除腦水腫。糖皮質激素是通過低親和力糖皮質激素受體的介導發揮治療作用，使用時應保證有效血藥濃度。

2.5 自由基清除劑 輔酶Q、氯丙嗪、維生素C、甘露醇等，均能一定程度上清除自由基。攝入大量維生對創傷性腦水腫有一定治療效果。外源性超氧化物歧化酶對氧自由基有一定清除效果，有繼發性腦水腫預防及治療效果，但半衰期不長，血腦屏障對其有阻礙作用，療效受到限制。有研究者使用脂質體包埋的10 000 u/mL超氧化物歧化酶進行靜脈注射，腦內SOD水平顯著增加并維持2 h以上，其增加程度近似于血腦屏障通透性削減程度[21]。這是因為半衰期的延長提高了其穿過血腦屏障的能力，提高了其在腦內的濃度，盡早清除自由基可有效減輕繼發性腦損傷[22]。

2.6 高壓氧 高壓氧可促進有氧代謝，降低患者血漿內皮素水平，抑制自由基產生，對多脂質過氧化反應有抑制作用，可有效緩解腦水腫，降低死亡率[23]。

2.7 腦代謝功能活化劑 腦損傷后腦水腫時期能量短缺，及時補充COA、ATP、維生素B6、細胞色素C等在腦代謝中起重要作用的物質可活化腦代謝功能，保護腦細胞[24]。

2.8 亞低溫 亞低溫可有效治療創傷性腦水腫，其作用機制仍在研究中，可能是通過降低氧耗量，抑制內源性損害因子釋放和生成，保護血腦屏障，保護神經元，阻止鈣離子流失起到治療作用[25]。

2.9 成纖維細胞生長因子（FGF） FGF為多功能肽生長因子，對成纖維細胞的增殖有刺激作用。它能有效減少創傷性腦水腫患者腦組織中水的含量，保護神經細胞?？梢种婆d奮性氨基酸釋放，降低細胞毒性傷害；有L-型鈣離子通道穩定作用，阻止鈣內流并緩解鈣超載；刺激神經生長因子分泌及表達，有極強神經營養作用。

3 小結

目前已經基本明白創傷性腦水腫的發病機制，在創傷性腦水腫治療上取得較大進步。隨著研究的不斷深入，醫學科學的不斷發展，將更加確切的掌握創傷性腦水腫的發病機制，并研制出療效更好的藥物，改善患者預后，降低死亡率，使該病不再是嚴重威脅人類生命的疾病。

[1]朱靈芝.腦卒中后癲癇112例臨床分析[J].中國醫學創新，2011，8（22）：169-170.

[2]李琛，李國輝.急性腦梗死患者血清高敏C反應蛋白水平與腦水腫嚴重程度的相關性[J].廣東醫學，2013，34（1）：68-69.

[3]郭宏偉，黃磊，劉雪芳，等.托拉塞米與呋塞米對急性腦出血患者腦水腫影響的對比研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2012，14（8）：838-841.

[4] Rauen K，Trabold R，Brem C，et al.Arginine vasopressin V1a receptor-deficient mice have reduced brain edema and secondary brain damage following traumatic brain injury[J].Journal of Neurotrauma，2013，30（16）：1442-1448.

[5]曾裔文.低滲性腦水腫5例臨床研究[J].中國醫學創新，2012，15（30）：127-128.

[6]梁躍雄.丹參川芎嗪對高血壓性腦出血血腫吸收及神經功能的影響[J].中國醫學創新，2012，9（11）：32-33.

[7] Ding Z Y，Zhang J M，Xu J Y，et al.Propofol administration modulates AQP-4 expression and brain edema after traumatic brain injury[J].Cell Biochemistry and Biophysics，2014，67（2）：615-622

[8]崔恩東，張宗杰.嚴重顱腦外傷術中急性腦膨出29例臨床分析[J].中國醫學創新，2011，8（34）：146-147.

[9]于劍奇，陳勤，陳逸青，等.阿魏酸對顱腦損傷小鼠腦組織的保護作用[J].中國醫院藥學雜志，2014，34（8）：612-616.

[10] Bouzat P，Millet A，Boue Y，et al.Changes in brain tissue oxygenation after treatment of diffuse traumatic brain injury by erythropoietin[J].Critical Care Medicine，2013，41（5）：1316-1324.

[11]陳通，孫善全.水通道蛋白-4在大鼠創傷性腦水腫中的表達及其意義[J].重慶醫學，2012，41（13）：1249-1251，封2.

[12]孫國柱，趙宗茂，楊雷芳，等.實驗性大鼠液壓沖擊腦損傷神經功能評分與腦水腫、水通道蛋白4表達的關系[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2012，21（5）：392-394.

[13]譚殿輝，賴潤龍，喻小萍，等.大鼠去骨瓣減壓術后水孔蛋白-4表達變化的實驗研究[J].中國醫學創新，2013，16（28）：22-25.

[14]歐陽錫華，賈軍，劉政委，等.腦外傷患者AQP4的表達及其與臨床預后的關系[J].四川醫學，2012，33（4）：676-678.

[15]史楠，余波，許玉芳，等.高壓氧治療對老年腦出血患者腦水腫及血漿腦鈉肽、腦脊液乳酸濃度的影響[J].中國老年學雜志，2014，17（14）：3867-3869.

[16]黃德，謝向前，蒙澤明，等.高滲鹽水治療急性期大面積腦梗死的臨床觀察[J].中國醫學創新，2014，24（17）：8-11.

[17] Maghool F，Khaksari M，SiahposhtKhachki A，et al.Differences in brain edema and intracranial pressure following traumatic brain injury across the estrous cycle：involvement of female sex steroid hormones[J].Brain Research，2013，1497：61-72.

[18]李炳森，關健雄.持續有創動態顱內壓監測在顱腦損傷術后的應用[J].中國醫學創新，2014，29（10）：143-144.

[19] Luo C L，Li Q Q，Chen X P，et al.Lipoxin A4 attenuates brain damage and down regulates the production of pro-inflammatory cytokines and phosphorylated mitogen-activated protein kinases in a mouse model of traumatic brain injury[J].Brain Research，2013，1502（1）：1-10.

[20]周偉.高滲鹽水治療重型顱腦創傷合并休克患者的臨床應用價值[J].中國醫學創新，2014，9（1）：17-18.

[21] TalleyWatts L，Sprague S，Zheng W，et al.Purinergic 2Y1 receptor stimulation decreases cerebral edema and reactive gliosis in a traumatic brain injury model[J].Journal of Neurotrauma，2013，30（1）：55-66.

[22]夏磊，陳泉，程冠亮，等.人參總皂苷對大鼠創傷性腦水腫的影響[J].中國中西醫結合雜志，2012，32（12）：1671-1674.

[23]姚宏偉，周海云，陳軒，等.早期高壓氧治療對微創血腫清除后腦出血患者腦水腫及神經功能的影響[J].中華物理醫學與康復雜志，2013，35（1）：48-50.

[24]金毅，高亮，胡錦，等.顱內壓監測階梯治療方案治療繼發嚴重外傷性腦水腫[J].中華神經外科雜志，2012，28（2）：132-136.

[25]程華.重度顱腦損傷應用亞低溫療法的臨床研究[J].中國醫學創新，2013，14（36）：94-96.