乳腺癌的分子靶向治療進(jìn)展研究

季小麗 包芳芳

·綜述·

乳腺癌的分子靶向治療進(jìn)展研究

季小麗 包芳芳

傳統(tǒng)的抗腫瘤治療已無(wú)法滿(mǎn)足醫(yī)學(xué)發(fā)展的需要和患者對(duì)治療的需求, 因?yàn)閭鹘y(tǒng)藥物治療雖然具有一定治療效果, 但其毒副作用比較大, 會(huì)對(duì)患者治療產(chǎn)生一定的影響, 而且其耐受性也比較差。而采用靶向治療則有可能改善這些缺點(diǎn), 因?yàn)槠渲苯幼饔糜谀[瘤細(xì)胞, 能輕易地殺傷腫瘤細(xì)胞, 并能提高治療效率。本文對(duì)三種藥物治療乳腺癌的效果進(jìn)行了分析, 它們都有一定的優(yōu)缺點(diǎn), 需要根據(jù)患者的具體情況來(lái)選擇合理的治療方式。

乳腺癌；靶向治療；進(jìn)展

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤, 此疾病嚴(yán)重威脅著女性的健康。根據(jù)國(guó)際癌癥研究中心統(tǒng)計(jì), 全球每年女性乳腺癌的發(fā)病率約在150萬(wàn)人次, 占女性惡性腫瘤的30%。乳腺癌主要治療方法包括：內(nèi)分泌治療、化療及分子靶向藥物治療。其中分子靶向藥物治療的效果最好, 因?yàn)槠涠靖狈磻?yīng)最小, 所以在臨床上受到了越來(lái)越多的關(guān)注。傳統(tǒng)的乳腺癌治療方式已滿(mǎn)足不了患者病情的需求, 因?yàn)榭鼓[瘤治療的細(xì)胞毒性較強(qiáng), 其副作用非常大, 易導(dǎo)致患者產(chǎn)生一系列的不良反應(yīng)。而分子靶向治療則有可以改善傳統(tǒng)治療的缺點(diǎn),其可通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞特有的靶點(diǎn), 具有特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞, 從而提高治愈率和減少正常細(xì)胞的死亡率。這種新型的治療方式為腫瘤治療提供了新的方向。目前臨床上運(yùn)用的靶向藥物共有幾十種, 其中對(duì)乳腺癌進(jìn)行治療的藥物應(yīng)用廣泛的是貝伐珠單抗、曲妥珠單抗和拉帕替尼。

1 曲妥珠單抗

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn), 乳腺癌最重要的分子是人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2), 是乳腺癌診斷主要標(biāo)準(zhǔn), 其中HER2陽(yáng)性是指免疫組化檢測(cè)為+++或通過(guò)FISH證實(shí), HER2基因大量的擴(kuò)增。一般表現(xiàn)為：腫瘤生長(zhǎng)迅速, 對(duì)化療產(chǎn)生抵抗且易發(fā)生轉(zhuǎn)移。HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者比陰性乳腺癌患者病情更難控制, 因?yàn)槠洳∏榘l(fā)展迅速, 而且生存時(shí)間比較短, 已成為乳腺癌患者死亡的主要原因。

人源化的重組抗HER-2單克隆抗體主要來(lái)自曲妥珠單抗, 其中5%來(lái)自鼠的IgG抗體, 95%來(lái)自人。曲妥珠單抗能在HER2 細(xì)胞外部發(fā)生作用, 將HER-2介導(dǎo)的信號(hào)傳遞的通路有效阻斷, 加速HER-2受體蛋白的降解和降低HER-2蛋白的濃度。它能抑制新血管生成, 阻止細(xì)胞凋亡和病細(xì)胞生長(zhǎng), 并通過(guò)ADCC誘導(dǎo)機(jī)體將腫瘤細(xì)胞殺死。

2 拉帕替尼

拉帕替尼能有效抑制HER-1和HER-2兩種受體分子的酪氨酸酶。其作為一種小分子藥物, 能直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi), 并阻止磷酸激酶在表皮生長(zhǎng)因子受體中發(fā)生反應(yīng)。除此之外,它還可以通過(guò)血腦屏障, 有效地對(duì)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行治療。

根據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示［1］, 拉帕替尼能有效地治療顱腦放療的腦轉(zhuǎn)移患者, 但前提條件是, 患者必須接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)、曲妥珠單抗藥物治療。其治療的有率為10%。

拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是也治療HER-2陽(yáng)性患者的方法之一。由于HER-2與ER之間能起到互補(bǔ)作用, 所以, 用拉帕替尼聯(lián)卡培他濱來(lái)治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌, 能取得較好的治療效果。拉帕替尼在治療乳腺癌患者時(shí)也會(huì)發(fā)生不良反應(yīng), 患者一般會(huì)出現(xiàn)腹瀉癥狀, 若聯(lián)合紫杉醇治療, 患者易發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級(jí)腹瀉, 發(fā)生的比例約在18%, 但聯(lián)合他濱治療時(shí)腹瀉發(fā)生的機(jī)率有所下降, 約在15%。如患者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉時(shí), 且時(shí)間持續(xù)了24 h, 此時(shí)利用抗生素并聯(lián)合使用洛哌丁胺來(lái)控制患者的癥狀。若控制效果不明顯, 再可用奧曲肽來(lái)進(jìn)行治療。

3 貝伐珠單抗

腫瘤的快速生長(zhǎng)與“新生血管生成”密切相關(guān), 新生血管生成會(huì)導(dǎo)致腫瘤變大, 使病情更加嚴(yán)重。其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)影響大, 它能與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體進(jìn)行結(jié)合, 形成新的血管, 促使腫瘤快速生長(zhǎng)。采取貝伐珠單抗治療能有效地抑制該分子與VEGF受體結(jié)合而形成新的血管, 從而控制了腫瘤的生長(zhǎng)。但伐珠單抗自身不具有殺死腫瘤細(xì)胞的能力, 而是通過(guò)破壞腫血管的形成,導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受到限制, 從而間接地殺死腫瘤細(xì)胞, 在臨床上聯(lián)合化療進(jìn)行治療, 效果更加顯著。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的關(guān)鍵時(shí)期主要在Ⅲ期, 據(jù)相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, 紫杉醇周療聯(lián)合貝伐單抗, 其臨床效果較為顯著, 能有效提高PFS, HR值為0.70在一定程度上改善患者的臨床癥狀, 病情得到了有效控制。根據(jù)亞組分析得出的結(jié)論可知, 貝伐單抗治療三陰性患者效果較為顯著, 也有效提高其治療的療效, HR值為0.54。貝伐單抗具有很好的臨床作用, 如能聯(lián)合其他藥物治療, 其療效更佳顯著。

治療時(shí), 相對(duì)于曲妥珠單抗和拉帕替尼來(lái)說(shuō), 貝伐單抗的毒副反應(yīng)更大, 患者發(fā)生毒副反應(yīng)的主要表現(xiàn)一般為:血壓升高, 并出現(xiàn)大量出血和蛋白尿。有研究證實(shí), 晚期乳腺癌患者采用貝伐單抗治療, 易患Ⅲ級(jí)高血壓, 其發(fā)生的比例為18%, 各種不良事件的發(fā)生率為25.1%, 其中Ⅲ級(jí)蛋白尿就占了10%, 其危險(xiǎn)程度非常之高。雖然蛋白尿道不需要進(jìn)行處理, 但過(guò)多的蛋白尿和血壓的升高, 會(huì)進(jìn)一步加重患者的病情, 影響治療的效果。采用貝伐單抗治療的出血癥狀一般會(huì)出現(xiàn)在化道腫瘤時(shí)期, 不會(huì)出現(xiàn)在治療時(shí)期, 因?yàn)槿橄侔┲委煏r(shí)期能有效抑制出血, 所以發(fā)生的幾率比較小。

4 三陰性乳腺癌

ER、PR、HER-2均呈陰性的為三陰性乳腺癌, 約占全部乳腺癌的15%～20%, 其中基底細(xì)胞樣乳腺癌的80%都是三陰性乳腺癌。其并發(fā)率和轉(zhuǎn)移率都高于其他類(lèi)型乳腺癌［2］, 而且預(yù)后效果也較差。針對(duì)TNBC獨(dú)特的分子病理學(xué)特征, 一些潛在的靶向藥物治療顯示了較好的前景。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1在細(xì)胞復(fù)制中發(fā)揮著積極作用。由于BRCA基因缺陷TNBC細(xì)胞對(duì)多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1的抑制劑敏感, 所以臨床上做了Ⅱ期實(shí)驗(yàn), 結(jié)果顯示, 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療, 能有效抑制患者病情惡化, 延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明, 伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果明顯優(yōu)于單純使用卡培他濱治療的效果。對(duì)三陰性乳腺癌患者而言,聯(lián)合治療是首選方式, 其能明顯延長(zhǎng)PFS的效果。此項(xiàng)研究說(shuō)明, 該聯(lián)合治療的方法對(duì)治療三陰性乳腺癌患者具有重要意義。對(duì)于三陰性乳腺癌, 聯(lián)合治療較單藥治療, 有顯著延長(zhǎng)PFS的效果, 此項(xiàng)研究說(shuō)明, 該聯(lián)合方案在三陰性乳腺癌中具有重要價(jià)值。

5 小結(jié)

綜上所述, 乳腺癌分子靶向治療進(jìn)展迅速［3］, 雖然傳統(tǒng)的靶向藥物治療能顯示很好的治療效果, 但新的靶向藥物治療更能顯示出廣闊的前景。兩者在乳腺癌的治療中都發(fā)揮著積極重要的作用。希望在不久的將來(lái), 隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人類(lèi)對(duì)基因?qū)W更加透徹的了解, 科學(xué)人員能研究出支配腫瘤基因的高新技術(shù)和高通量藥物篩選的手段, 用來(lái)提高乳腺癌治療效率, 讓腫瘤治療實(shí)現(xiàn)治愈的可能。

［1］ 王濤, 江澤飛.乳腺癌分子靶向治療進(jìn)展、困境和出路.中華乳腺病雜志(電子版), 2011, 5(5):517-524.

［2］ 胡夕春, 賈臻.乳腺癌分子靶向治療進(jìn)展.中國(guó)腫瘤外科雜志, 2011, 3(2):65-68.

［3］ 徐兵河.乳腺癌的分子靶向治療進(jìn)展.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 42(12):1057-1060, 1064.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.05.198

2014-10-16］

300000 解放軍第254醫(yī)院腫瘤科