對立的雙生子：基于疼痛的安慰劑效應和反安慰劑效應機制*

鄧瀟斐 羅 非 郭建友

(1中國科學院心理研究所 心理健康院重點實驗室, 北京 100101) (2中國科學院大學, 北京 100049)

1 介紹

安慰劑(Placebo, 拉丁文, I will please)一詞最早出現于5世紀初期, 源于St Jerome在將圣經從希伯來原文翻譯成拉丁文的過程中, 把第 116篇贊美詩的第9行的第1個單詞誤譯成Placebo。到了13世紀, 由于當時葬禮上雇傭的哭喪者經常唱誦這錯譯的第9行, 于是人們開始用placebo來形容用于取悅他人的虛假行為(Finniss, Kaptchuk,Miller & Benedetti, 2010)。1955 年, Henry Beecher發表了他的經典著作《強大的安慰劑》, 宣稱35%的患者能從安慰劑治療中獲益, 引起了公眾對安慰劑效應的廣泛關注。目前對于安慰劑效應的應用主要集中在臨床實驗和新藥開發領域, 將安慰劑控制組應用于隨機對照實驗, 以排除心理因素對治療手段或者藥物的實際效果的影響。與此同時, 安慰劑效應本身作為一種研究心理對神經生理調節作用的重要模型, 也得到了日益密切的關注。

與此同時, 一個與安慰劑效應性質完全相反的效應亦存在——反安慰劑效應(Nocebo effect)。反安慰劑(Nocebo)一詞來源于拉丁文“I shall harm”, 又名消極安慰劑或陰性安慰劑(Negative placebo), 最初由Walter Kennedy (1961)提出, 可以使用檢測安慰劑效應相同的方法檢測出來。例如在早期的臨床試驗中, 讓一組病人服用惰性藥物并對藥物給予負面評價, 會出現病情惡化的現象。這個是由于接受藥物的病人對于藥物的效力抱有消極的預期, 從而產生了反安慰劑效應。與安慰劑效應相比, 反安慰劑效應獲得的關注要少得多, 因此我們對它依舊知之甚少。

安慰劑和反安慰劑效應已被證實能對多種疾病障礙和感覺刺激產生影響, 譬如帕金森病(Keitel et al., 2013; Benedetti et al., 2003)、腸胃疾病(Lee,Hsieh, Lu, Yeh, & Tu, 2012; Musial, Klosterhalfen,& Enck, 2007)、疲憊(Pollo, Carlino & Benedetti,2008)、疼痛(Colloca & Grillon, 2014)、瘙癢(Bartels et al, 2014; Van Laarhoven et al.,2011)等, 目前對安慰劑和反安慰劑效應的研究主要集中于疼痛領域, 這是因為實驗性疼痛刺激具有可控、無創的特點, 被認為是研究安慰劑和反安慰劑效應的最好實驗模型(Colloca, Sigaudo, & Benedetti, 2008)。本文綜述了目前主要來自疼痛領域的關于安慰劑和反安慰劑的研究成果, 以期有助于揭示二者的作用機制和內在聯系, 為臨床研究、新藥開發提供指導。

2 心理機制

2.1 條件反射

條件化是建立安慰劑和反安慰劑效應的重要方法, 通過將條件刺激(如藥片的形狀和顏色)與無條件刺激(如藥片的有效藥理作用)進行多次聯結后, 使得條件刺激單獨出現就能誘發與有效藥物接近甚至相同的效果, 即產生安慰劑/反安慰劑效應。Voudouris, Peck和Coleman (1985)首先將條件化方法應用于安慰劑領域的研究, 在實驗前階段, 先對被試施予傷害性電刺激以檢測其痛閾;在調整階段, 給被試皮膚上涂抹一種惰性藥膏,同時偷偷降低刺激強度, 造成“藥膏具有鎮痛作用”的假象; 正式實驗時, 在被試的同一皮膚區域涂抹上述藥膏, 并給予原始強度的電刺激。結果發現, 與在調整階段中給予惰性藥膏但沒有建立條件反射的一組相比, 在建立起條件反射的一組中, 藥膏表現出顯著的鎮痛效應。該結果表明通過將降低的刺激強度和惰性藥膏建立聯結可以使藥膏產生鎮痛作用, 即安慰劑效應。

同樣的條件化手段也可以應用于反安慰劑的研究, 例如, Jensen等(2012)通過將有差異的提示圖片與強度不同的熱痛刺激進行反復結合, 形成條件化。當呈現低強度熱痛刺激的提示時給予中等強度的刺激, 會引起鎮痛效應, 即產生安慰劑效應; 當呈現高強度熱痛刺激的提示時給予中等強度的刺激時, 會引起痛敏效應, 即產生反安慰劑效應。值得關注的是, 在該研究的另一組實驗中, 提示圖片呈現后12 ms立即會被掩蔽物遮擋,使得被試無法有意識地識別出可視線索, 在這種情況下, 依然出現了顯著的安慰劑和反安慰劑效應, 由此可見條件化在安慰劑和反安慰劑形成中的重要作用。

2.2 預期

預期(expectancy)是憑借經驗推測某種結果或某種期待中的效應發生的可能性, 是介導安慰劑和反安慰劑效應的重要心理因素。影響預期的因素有很多, 譬如暗示(Pollo et al., 2001; Gracely,Dubner, Deeter, & Wolskee, 1985)、醫患關系(Klinger,Colloca, Bingel, & Flor, 2014; Benedetti, 2013;Kaptchuk et al., 2008)、先前經驗(Colloca, &Benedetti, 2009; Price, Finniss, & Benedetti, 2008;Colloca et al., 2008; Colloca & Benedetti, 2005)等。

暗示可以分為語言暗示和非語言暗示。通過給被試以積極或消極的指導語, 可以產生相應的預期, 從而引發癥狀的減輕或加重, 這在很多研究中已經得到印證(Keitel et al., 2013; Van Laarhoven et al., 2011; Pollo et al., 2001)。Gracely 等(1985)發現增加醫生的治療信心會影響安慰劑的鎮痛效果, 即使醫生并沒有將這一想法用言語或其他方式傳遞給患者, 這在一定程度上體現了非言語暗示的作用。

其次, 良好的醫患關系也有助于患者對治療效果形成積極正面的預期(Klinger et al., 2014;Benedetti, 2013), Kaptchuk等(2008)比較了在兩種醫患關系下安慰劑治療效果的差異, 發現與在公事公辦的醫患關系環境下相比, 在醫患關系積極融洽的情況下進行安慰劑針灸治療的效果要更好,意味著醫生與患者間的治療性互動能夠影響安慰劑的效果。

再次, 有研究者提出安慰劑和反安慰劑效應是受先前經驗影響的學習現象(Price et al., 2008;Colloca & Benedetti, 2005), 若被試有過治療成功或者失敗的記憶, 會影響被試對治療結果的預期,進而影響安慰劑或反安慰劑的效果(Colloca,Sigaudo et al., 2008; Colloca et al., 2008)。例如,Colloca和Benedetti (2006)在一項研究中比較了在藥物有效的先前經驗下和藥物無效的經驗下的安慰劑效應, 發現相比后者而言, 前者表現出更強的安慰劑效應, 且這一效應能持續數天。此外, 除了親身經歷, 對于安慰劑治療效果的經驗還可以通過社會觀察學習獲得(Colloca & Benedetti, 2009;Hunter, Siess, & Colloca, 2014), 這在反安慰劑效應的研究(V?gtle, Barke, & Kr?ener-Herwig, 2013;Swider & Babel, 2013)中同樣得到了證實, 說明社會觀察是獲得治療效果預期的重要途徑。

綜上所述, 預期和條件化是形成安慰劑和反安慰劑效應的兩種重要方式, 預期被認為是有意識的認知加工過程, 而條件化則被認為是無意識的過程。一些研究者試圖探索預期和條件化在誘導安慰劑和反安慰劑效應中的不同之處(Benedetti et al., 2003; Amanzio & Benedetti, 1999; Price &Barrell, 1999)。有研究(Amanzio & Benedetti, 1999)證實鎮痛預期觸發了內源性阿片肽的釋放, 而條件化則涉及到不同的子系統, 其中阿片條件化(嗎啡)所引起的安慰劑鎮痛效應由內源性阿片肽介導, 與非阿片條件化(酮咯酸)引發的鎮痛效應在生理機制上有所不同。Benedetti等(2003)在安慰劑和反安慰劑效應的研究中發現, 無論是積極預期還是消極預期都對荷爾蒙(生長激素和皮質醇)的分泌無效, 但能夠影響疼痛和運動表現; 與之相反, 利用sumatriptan (5-HT1B/1D受體激動劑, 能夠刺激生長激素和皮質醇的分泌)建立起的條件反射誘導出的安慰劑效應可以顯著降低血液中生長激素和皮質醇的濃度水平, 且該效應不能被負面預期所逆轉。這一結果表明, 條件化介導了安慰劑和反安慰劑效應中不受意識控制的生理功能,例如荷爾蒙分泌; 而預期則介導了其中有意識的生理過程, 例如疼痛和運動表現。總之, 預期和條件化是形成安慰劑和反安慰劑效應的兩種途徑,但二者并不是非此即彼的關系。事實上, 在臨床實踐中, 安慰劑/反安慰劑效應的引發往往并不是條件化或者預期的單獨作用, 而是二者乃至更多因素的共同作用。

3 生化機制

3.1 安慰劑鎮痛的生化機制

疼痛是研究安慰劑/反安慰劑效應的重要切入點, 關于安慰劑/反安慰劑效應的內在生化機制的關鍵性突破多來自于該領域, 因此受到研究者們廣泛的重視。Levine, Gordon和Fields (1978)首次提出了安慰劑的鎮痛作用是由內源性阿片肽系統所介導的, 是安慰劑研究領域的突破性進展。其后, Petrovic, Kalso, Petersson和Ingvar (2002)首先采用正電子發射斷層掃描(PET)以探索安慰劑鎮痛的神經機制, 通過檢測區域性腦血流(regional cerebral blood flow, rCBF)發現, 由阿片類藥物和安慰劑所產生的鎮痛效應具有相似的腦活動, 主要體現在前扣帶回喙部(rACC)和腦干活動水平的增加。該結果在后來的神經影像學研究中得到了進一步的證實, 為阿片系統在安慰劑鎮痛效應中的參與提供了強有力的證據(Eippert et al., 2009;Kong et al., 2008; Bingel, Lorenz, Schoell, Weiller,& Büchel, 2006; Zubieta et al., 2005; Wager et al.,2004)。隨著安慰劑機制研究的深化, Petrovic等(2010)指出阿片類鎮痛藥和安慰劑鎮痛的機制并非是完全相同的, 阿片鎮痛是通過調控下行疼痛抑制通路來實現的, 而安慰劑鎮痛則是基于新皮層自上而下的機制。

μ阿片受體在安慰劑效應中有著極其重要的地位, 很多研究者(Qiu, Wu, Xu, & Sackett, 2009;Scott et al., 2007; Wager, Scott, & Zubieta, 2007;Zubieta et al., 2005; Petrovic et al., 2002)在影像學研究中發現疼痛背景下的安慰劑效應與腦內μ阿片受體的激活程度有關。本實驗室在阿片類安慰劑鎮痛模型的基礎之上, 通過在大鼠 rACC腦區微注射三種主要的阿片受體拮抗劑, 以檢測其作用的阿片受體, 發現只有特異性 μ受體拮抗劑CTOP能夠阻斷安慰劑鎮痛效應, 并表現出劑量依賴效應(Zhang, Zhang, Wang, & Guo, 2013)。這表明阿片類安慰劑鎮痛效應至少在大鼠中僅僅通過μ阿片受體介導。

安慰劑效應可以分為阿片和非阿片成分, 該理論由 Fields和 Levine (1984)首次提出, 隨后在Amanzio和 Benedetti (1999)的研究中得到證實,通過條件化、預期以及二者的結合作用來研究不同心理機制下安慰劑鎮痛效應的生理基礎, 結果發現, 預期所引發的安慰劑鎮痛可以完全被阿片肽拮抗劑納洛酮所阻斷; 利用嗎啡進行鎮痛條件化所引起的安慰劑效應也可以被納洛酮阻斷; 與之相對的是, 由非甾體抗炎藥酮咯酸所建立起的條件化所引發的安慰劑鎮痛不受納洛酮的影響;而將酮咯酸條件化與預期聯合作用時產生的鎮痛效應可以部分被納洛酮阻斷。這一結果提示鎮痛預期觸發了內源性阿片肽的釋放, 而條件化則涉及到不同的子系統, 其中阿片條件化(嗎啡)所引起的安慰劑鎮痛效應由內源性阿片肽介導, 與非阿片條件化引發的鎮痛效應機制不同。這一現象在動物實驗中也得到了印證(Guo, Wang, & Luo,2010)。在上述研究的基礎上, Benedetti, Amanzio,Rosato和 Blanchard (2011)首次在實驗中證明了rimonabant (大麻素 CB1受體拮抗劑)能夠完全阻斷由非阿片條件化引起的安慰劑鎮痛效應, 提示通過非阿片條件化建立起的安慰劑鎮痛效應可能是由內源性大麻素系統所介導的。隨后, Benedett,Thoen, Blanchard, Vighetti和 Arduino (2013)發現納洛酮和 rimonabant(大麻受體拮抗劑)可以分別不完全地抑制安慰劑的鎮痛效果, 而將二者聯合使用則能夠完全阻斷安慰劑效應, 為大麻素在安慰劑效應的非阿片成分中的關鍵性作用提供了有力佐證。除此之外, 安慰劑的其他可能的非阿片機制將在本節內容的第四部分給予具體闡述。

3.2 反安慰劑痛敏的生化機制

與安慰劑效應獲得的廣泛關注相比, 少有人愿意將目光駐留在反安慰劑效應上, 這使得對反安慰劑內在作用機制的探索要相對滯后。Harrington(1999)在他的書中這樣寫道：“在我看來, 只要我們能通過研究充分了解安慰劑效應, 便能自然而然地獲知反安慰劑效應是如何產生的。”持有相同觀點的研究者曾一度不在少數, 他們認為, 安慰劑和反安慰劑就好像同一個硬幣的正反兩面, 一個表現為積極的結果, 另一個為消極的結果, 但腦內支持這兩個效應的機制是相同的。然而,Benedetti, Amanzio, Casadio, Oliaro和Maggi (1997)在一項研究中得出了與該觀點相悖的結論, 該研究結果顯示, 疼痛背景下的反安慰劑效應是由膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)而非內源性阿片肽所介導的, 證明反安慰劑是由不同于安慰劑的神經機制所驅動的。

膽囊收縮素是一種腦/腸激素, 其不僅在協調胃腸活動方面起多種作用, 同時還作為一種神經肽而廣泛地存在于腦內, 通過與 CCK-A和CCK-B受體的結合而在情緒和認知功能的調節中起著重要作用。人類和動物研究均已證實CCK對焦慮以及疼痛的調節起著重要的作用(Hebb, Poulin,Roach, Zacharko, & Drolet, 2005; Benedetti &Amanzio, 1997)。例如, Andre等(2005)在大鼠的社會失敗模型的研究中發現, 焦慮會引起疼痛過敏,而這種疼痛過敏可以被 CI-988(CCK-B的選擇性受體拮抗劑)和苯二氮卓類抗焦慮藥 chlordiazepoxide所抵消, 暗示CCK可能是處于焦慮和疼痛過敏反應之間的中介變量。該結果對反安慰劑的研究有極大的啟發意義, 之前就有研究者(Benedetti et al., 1997; Benedetti & Amanzio, 1997)懷疑反安慰劑痛敏反應是由于對疼痛的預期性焦慮, 誘發了腦內 CCK的釋放, 從而引起疼痛閾限的下降。Benedetti, Amanzio, Vighetti和Asteggiano (2006)證實了這個猜想, 在該研究中作者發現, 苯二氮卓類藥物不僅能抵消反安慰劑所導致的痛敏反應,并可以阻斷典型的由焦慮引起的“下丘腦?垂體?腎上腺素軸” (HPA 軸)的過度激活; 而 proglumide(CCK受體非選擇性拮抗劑)僅能夠阻斷反安慰劑所引起的疼痛過敏, 而對HPA軸的活動水平無影響。作者推論, 對疼痛的消極預期導致被試產生焦慮情緒, 焦慮作為上游機制能夠同時激活兩條相對獨立的下游通路：HPA軸與CCK系統, 苯二氮卓類藥物作用于焦慮本身, 因此可以同時抑制這兩條通路的激活, 而proglumide僅作用于CCK系統, 因此只阻斷了疼痛過敏反應而不能抑制 HPA軸的過度激活。該結果表明CCK系統特異地參與了反安慰劑痛敏效應的疼痛成分, 而沒有參與焦慮成分, 證實了預期性焦慮是導致反安慰劑痛敏反應的關鍵因素, 二者之間存在著密切的關聯。

有一種理論認為在反安慰劑治療下疼痛閾限的降低依賴于腦干活動的增強, 該區域參與了疼痛信號輸入的調節。眾所周知, 在延髓喙端腹內側(RVM, rostroventral medulla)區域存在著一種啟動神經元(on-cell), 該神經元會在機體痛反應出現前突然增加放電, 增強傷害性信息的傳遞(Fields, 2004)。由于CCK可以直接激活啟動神經元(Heinricher & Neubert, 2004), 故有人推測疼痛背景下的反安慰劑現象是由于延髓處的興奮性神經環路易化了脊髓傳來的疼痛信號傳遞, 從而導致疼痛過敏(Manchikanti, Giordano, Fellows, &Hirsch, 2011)。

3.3 疼痛背景下二者生化機制的聯系

眾所周知, CCK是目前已知的效應最強的內源性抗阿片肽, 而CCK受體與阿片受體在神經系統中有著相似的分布, 暗示二者間可能存在著密切的交互作用(Gall, Lauterborn, Burks, & Seroogy,1987; Gibbins, Furness, & Costa, 1987)。當內源性阿片系統呈現過度激活狀態時, 會觸發負反饋調節機制, 將促進中樞CCK的基因表達和生物合成(Bertolini, 1995)。因此, CCK和阿片肽在神經系統中此消彼長的相互作用、相對平衡在決定機體的疼痛感受中起著關鍵作用(Xie et al., 2005;Pommier et al., 2002)。先前的研究(Wang, Wang, &Han, 1990)發現CCK-8可以對抗μ和κ阿片受體激動劑的鎮痛作用, 卻不能對抗 δ激動劑的鎮痛作用, 而前文提到嗎啡條件化引起的安慰劑鎮痛僅由μ阿片受體介導, 暗示CCK可能選擇性地參與了安慰劑效應。在(Benedetti, 1996; Benedetti,Amanzio, & Maggi, 1995)的安慰劑研究中發現,proglumide能夠增強安慰劑鎮痛效應, 而 CCK-B受體激動劑 pentgastrin則會阻斷對嗎啡條件化引起的安慰劑鎮痛(Benedetti, Amanzio, & Thoen,2011)。結合以上所述, 我們可以得出這樣一個模型：在疼痛背景下, 內源性阿片肽和內源性膽囊收縮素這兩種神經遞質系統分別介導了安慰劑鎮痛效應和反安慰劑痛敏效應(Enck, Benedetti, &Schedlowski, 2008), 積極的預期(疼痛減輕)可以激活內源性阿片肽系統, 產生安慰劑鎮痛; 消極的預期(疼痛增加)則會觸發內源性膽囊收縮素系統, 從而引起反安慰劑痛敏(見圖1)。

圖1 安慰劑與反安慰劑對疼痛的調節

3.4 其他

除了阿片肽、大麻素和膽囊收縮素之外, 其他幾種神經信號分子也參與了對安慰劑/反安慰劑效應的調控, 并且不僅僅局限于疼痛領域。

多巴胺系統能夠調節多種認知、行為和感覺運動功能, 尤其在獎賞機制中扮演重要角色。一些研究者(de la Fuente-Fernández et al., 2002; de la Fuente-Fernández et al., 2001)在探索帕金森病治療中的安慰劑效應的機制時發現, 帕金森病的安慰劑效應是由腦內紋狀體處的內源性多巴胺的釋放所介導的, 并且多巴胺釋放量越大, 安慰劑效應越強。考慮到多巴胺在獎賞機制中的作用, 多巴胺的參與應該與患者對獎賞——即從治療中獲益的期待有關(de la Fuente-Fernández et al., 2002)。由于患者期待痊愈的心態在各類疾病的治療中廣泛存在, 預期相關的多巴胺釋放在各種治療背景下的安慰劑效應中可能是一個普遍現象。該推測得到了 Scott等人(2008, 2007)研究結果的支持和補充, 通過正電子發射斷層掃描(PET), 發現當被試在安慰劑狀態下受疼痛刺激時, 會激活在疼痛相關腦區的 μ阿片受體以及伏隔核的多巴胺D2/D3受體; 與此相反, 在反安慰劑條件下, μ阿片受體以及多巴胺受體在上述腦區都呈現去激活狀態。這一結果暗示腦內涉及獎賞和動機神經環路也參與了安慰劑/反安慰劑對疼痛的調節。

催產素(oxytocin)是一種由大細胞性神經分泌細胞釋放的神經激素, 其在共情、信任和社會學習中起了重要作用(Meyer-Lindenberg, Domes,Kirsch, & Heinrichs, 2011), 提高催產素的分泌水平可以幫助社交場合因羞澀而受人冷落之人克服社交羞澀感, 從而使人更加積極地參與社交活動。Kessner, Sprenger, Wrobel, Wiech和 Bingel(2013)發現催產素也參與了安慰劑的鎮痛過程。在該研究中, 作者通過鼻腔給被試施以催產素和生理鹽水, 發現在安慰劑組中, 接受催產素的被試的疼痛強度顯著低于接受生理鹽水的被試, 而在控制組中二者無差異, 首次證明了催產素能夠有效提高安慰劑效應。考慮到催產素能夠提高共情和信任, 而這些恰恰是構成良好的醫患關系的要素, 能夠影響安慰劑效應的強度(Kaptchuk et al.,2008), 這一結果的產生可能是因為催產素增強了實驗參與者對主試指導語的信任程度, 進而影響了安慰劑鎮痛的效果。

環氧合酶(Cyclooxygenase, COX)是負責合成重要的生物激素——前列腺素(PG, prostaglandins)家族的導介物質。當身體組織受到某種刺激如外傷、感染時會活化環氧合酶, 使花生四烯酸大量轉變為諸如 PGE2、PGI2和血栓素(thromboxane)等前列腺素。因此, 環氧合酶-前列腺素通路在疼痛尤其是炎癥痛的調控中具有極其重要的地位(Ghilardi, Svensson, Rogers, Yaksh, & Mantyh,2004; Svensson & Yaksh, 2002)。最近在Benedetti,Durando, & Vighetti (2014)的一項研究證明環氧合酶-前列腺素通路對安慰劑和反安慰劑效應都有調節作用。該研究在海拔3500米處進行, 在此低壓缺氧的環境下可能會誘發頭痛癥狀。進行正式實驗前, 實驗者依據被試對高海拔環境誘發頭痛的相關負面信息了解程度為篩選標準挑選出反安慰劑組和控制組, 結果發現, 反安慰劑組被試的疼痛發生概率及其疼痛程度都顯著大于控制組,并且都隨著對負面信息了解程度的增加而增加。同時, 被試唾液中前列腺素和血栓素含量都顯著增加, 表明負面預期提高環氧合酶的活性。有趣的是, 對頭痛患者給予安慰劑治療可以抵消掉低壓缺氧性頭痛中的反安慰劑成分, 并抑制前列腺素的合成。該結果首次證明了安慰劑和反安慰劑能夠影響前列腺素的合成, 暗示安慰劑效應和非甾體類鎮痛藥物可能有著相同的生化通路。

綜上所述, 安慰劑/反安慰劑效應受到多種神經化學途徑的調節, 包括阿片肽、膽囊收縮素、大麻素、多巴胺、催產素以及前列腺素, 這在一定程度上反映了多種心理因素在其中的參與。然而, 目前對參與安慰劑/反安慰劑的各類神經遞質和信號因子的研究仍然相對孤立, 僅從一種神經遞質或者一種心理機制出發, 尚不足以對臨床實踐中錯綜復雜的現象做出充分解釋。因此, 未來的研究應著眼于整體, 了解各種生化系統在其中的交互作用, 以盡可能獲得安慰劑/反安慰劑效應的生化機制的全貌。

4 正負性預期調節疼痛的腦機制

4.1 安慰劑鎮痛相關腦區

有人認為, 安慰劑效應僅僅是一種報告偏差。事實真是如此嗎？

神經影像學研究表明, 安慰劑鎮痛時被試報告的疼痛評分減輕往往伴隨著大腦疼痛加工區域活動水平的降低, 包括丘腦(thalamus), 島葉(insula),前扣帶回(ACC)以及軀體感覺皮層(somatosensory cortex) (Schenk, Sprenger, Geuter, & Büchel, 2014;Wager & Atlas, 2013; Meissner et al., 2011; Lu et al., 2010; Kong et al., 2006; Wager et al., 2004), 而在以臨床病人為被試的安慰劑研究(Price, Graggs,Verne, Perlstein, & Robinson, 2007; Craggs, Price,Verne, Perlstein, & Robinson, 2007)中也發現了疼痛相關腦區的去激活。這些研究證明了安慰劑效應并不僅僅是主觀上的疼痛體驗上的改變, 而具備客觀的神經生理基礎。丘腦作為疼痛信號上行傳導通路的中轉站, 其在安慰劑鎮痛過程中活動水平的降低(Geuter, Eippert, Hindi Attar, & Büchel,2013; Kong et al., 2006; Wager et al., 2004 )暗示疼痛信號的抑制可能發生在疼痛信息加工更早期階段。

安慰劑效應依賴于腦內自上而下的認知調節機制, 涉及到皮層-邊緣系統-腦干的多個腦區的激活, 其中以下幾個腦區在多個研究中被反復提及——背外側前額葉(DLPFC)、前扣帶回嘴側(rACC)和中腦導水管周圍灰質(PAG) (Kong et al.,2006; Bingel et al., 2006; Wager et al., 2004; Petrovic et al., 2002)。在疼痛的研究中, 這一調節機制被認為是由內源性阿片系統所驅動的(Eippert et al.,2009; Kong et al., 2006; Bingel et al., 2006; Zubieta et al., 2005; Petrovic et al., 2002), 疼痛相關的認知信號可以激活皮層和腦干的阿片網絡, 并且rACC和 PAG的活動有很高的一致性, 暗示下行的 rACC/PAG/RVM 疼痛調制通絡可能參與安慰劑鎮痛。此外, 來自影像學研究也肯定了諸如眶額(OFC) (Wager et al., 2007; Wager et al., 2004)、島葉(Kong et al., 2006; Wager et al., 2007)等皮層以及杏仁核(amygdala) (Craggs, Price, Perlstein,Nicholas Verne, & Robinson, 2008; Bingel et al.,2006)、伏隔核(NAc) (Scott et al., 2007, 2008;Zubieta et al., 2005)、腦橋(Pons) (Bingel et al.,2006; Wager et al., 2004; Petrovic et al., 2002)等皮下結構在疼痛預期中的作用。進一步的功能連接分析揭示了在安慰劑條件下一些腦區間存在著功能耦合, 例如鎮痛預期在DLPFC啟動(Lui et al.,2010)并與 ACC產生聯結(Derbyshire, & Oakley,2013; Petrovic et al., 2010; Wager et al., 2007;Craggs et al, 2007), 根據二者聯結的強度能夠預測安慰劑效應的大小。

前額葉被認為是預期調節疼痛體驗的觸發機制。利用經顱磁(TMS)刺激(Krummenacher, Candia,Folkers, Schedlowski, & Sch?nb?chler, 2010)對前額葉進行暫時性抑制, 以及在阿爾茲海默癥研究(Benedetti, Arduino et al., 2006)中患者額葉的退行性變化都能導致安慰劑鎮痛效果的削減乃至完全喪失, 足可見前額葉的作用不可或缺。值得注意的是, 前額葉在安慰劑效應中的激活可能存在時間上的特異性, 有些功能成像研究(Derbyshire &Oakley, 2013; Lui et al., 2010; Watson et al., 2009;Wager et al., 2004)更是把前額葉的激活鎖定在對傷害性刺激的預期而非感受階段, 其中DLPFC和OFC的BOLD信號在疼痛刺激來臨前的預期階段的顯著增強被廣泛地報道。Petrovic等(2010)認為前額葉負責對預期發生的傷害與錯誤信號的編碼,阿片鎮痛是預期的傷害和疼痛輸入相符, 而安慰劑是預期和疼痛輸入不符合(incongruent), 這種不相符將會以某種錯誤信號的形式表現出來, 這與外側眶額皮層的激活相關, 并安慰劑特異地投射到ACC進而激活下行的阿片系統。

ACC是和疼痛、情緒相關的重要腦區, 在編碼痛情緒中具有樞紐地位——它與多個腦區有大量的纖維聯系, 包括丘腦、島葉、后扣帶皮層和前額葉, 使得疼痛的軀體感覺、認知過程、注意及初步的情緒機制在此整合(Price & Bushnell,2004)。早期的行為學和電生理研究都證實,作為痛覺中樞的ACC腦區廣泛參與了預期過程。近年來的神經影像學研究(Kong et al., 2006;Wager et al.,2004; Petrovic et al., 2002)觀察到 ACC, 尤其是rACC在安慰劑相關的預期活動中被激活。進一步的功能連接分析揭示了ACC的激活與腦干(PAG、Pons)活動存在共變關系(Eippert et al., 2009; Wager et al., 2007; Bingel et al., 2006; Petrovic et al., 2002),證明 ACC參與了安慰劑對疼痛的自上而下的認知調控, 并在其中起到了關鍵作用。所以說, 在安慰劑相關的腦活動中, ACC通過對腦干的投射,對疼痛信息施加一個阿片依賴的下行抑制, 繼而影響了疼痛加工的更早期階段(例如 RVM,脊髓),從而緩解疼痛。

我們嘗試著對安慰劑效應做出一個較為完整的解釋：對疼痛刺激的預期加工起始于前額葉,并通過阿片依賴的信號發放, 投射到 ACC, 該區域可通過投射參與疼痛下行控制系統的更低部分(更低部分包括下丘腦、PAG、RVM), 這些部分會對脊髓的疼痛加工施加一個阿片相關的抑制性影響, 導致輸入到丘腦和皮層的疼痛信號減弱, 使得疼痛加工相關腦區去激活, 進而降低疼痛體驗。

4.2 反安慰劑痛敏相關腦區

相比較安慰劑的研究而言, 反安慰劑相關的神經影像學研究起步較晚, 也相對稀缺, 但這并不妨礙我們對其神經機制進行嘗試性的初步闡述。作為預期調節疼痛的另一方向, 反安慰劑在神經機制上與安慰劑存在著很多相同之處。例如在一項PET研究中, Scott等(2008)發現安慰劑與反安慰劑的神經活動在空間上的重疊, 以及相關腦區在激活方向上的對立——安慰劑的鎮痛效果伴隨著 μ阿片受體在前扣帶回(ACC)、眶額皮層(OFC)、島葉(IC)、伏隔核(NA)、杏仁核和中腦導水管周圍灰質(PAG)的激活, 以及多巴胺受體在伏隔核的激活。相反, 在反安慰劑作用下, μ阿片受體在上述腦區以及多巴胺受體在伏隔核處都呈現去激活狀態。這一結果似乎對進行反安慰劑研究的必要性提出了挑戰, 因為既然二者在神經機制上是一致的, 只不過表達的方向相反, 那么大量的、成熟的安慰劑研究成果已經足以為反安慰劑的內在神經機制提供證據。對此, 有研究者(Kong et al., 2008)對Scott等的研究結果提出了質疑, 他們認為該研究的實驗設計似乎是以驗證安慰劑效應為出發點, 而并沒有真正地引起反安慰劑效應, 因此其反安慰劑相關結果的意義是有待商榷的。同年, Kong等(2008)在反安慰劑的fMRI研究中發現內側痛覺系統(疼痛的情感-認知通路)的優先激活, 包括雙側 ACC、島葉、右側眶額皮層以及右側前額葉, 這在一定程度上印證了前人(Benedetti et al., 2006)對焦慮在反安慰劑效應中重要作用的描述。然而, 若要證明反安慰劑效應在腦活動上的確有別于安慰劑效應, 僅僅是內側痛覺系統的激活并不具有足夠的說服力, 因為這一激活模式在安慰劑的影像學研究中并不罕見。該研究最重要的發現是海馬(hippocampus)在反安慰劑條件下特異的激活, 并得到 Bingel等(2011)進一步研究的支持, 證明當被試處于無預期或者正性預期條件下時, 不能觀察到海馬的激活。海馬作為邊緣系統的重要組成部分, 與情緒加工和記憶編碼緊密相關。有研究(Ploghaus et al., 2001)發現, 海馬參與了焦慮對疼痛的調節, 當焦慮增加時, 海馬會放大疼痛信號以適應可能出現的最壞的結果。因此, 海馬在反安慰劑中特異的激活和焦慮在消極預期中的參與是相符的, 并明確了反安慰劑在腦機制上和安慰劑的不同之處。另一個值得注意的腦區是島葉。島葉主要和痛的情緒成分有關, 并參與傷害性刺激引起的內臟反應以及痛相關的學習和記憶, 屬于內側痛覺系統(王錦琰, 羅非, 韓濟生, 2004)。大量研究表明, 當被試在安慰劑條件下受到傷害性刺激會導致島葉的去激活狀態(Schienle, übel, Sch?nga?ner, Ille, &Scharmüller, 2014; Wager, Atlas, Leotti, & Rilling,2011; Eippert et al., 2009; Kong et al., 2008; Wager et al., 2007; Wager et al., 2004), 被認為是安慰劑效應最佳的觀測指標之一。與在安慰劑效應中恰恰相反的是, 在反安慰劑效應中, 消極預期狀態下的被試接受疼痛刺激時島葉的活動水平是顯著增加的(Schmid et al, 2013; Rodriguez-Raecke et al.,2010)。例如Schmid等(2013)在內臟痛病人的研究中發現, 持有正性預期的患者相比持中性預期的患者而言, 其島葉、軀體感覺皮層和杏仁核呈去激活狀態; 而消極預期會增加島葉的激活。島葉的這種激活模式與反安慰劑在軀體痛上的研究結果相吻合(Kong et al., 2008; Bingel et al., 2011;Rodriguez-Raecke et al., 2010)。因此, 兩種預期下島葉激活方向上的對立表明, 島葉是預期調節疼痛的重要敏感腦區, 從其激活方向上可以預測疼痛是減輕還是加重。

除此之外, Bingel等(2011)在一項fMRI研究中比較了分別給予不同組的被試對同一種鎮痛藥物(remifentanil)的積極預期、無預期和消極預期后,不同組別的被試在應對疼痛時腦活動的變化。結果發現, 反安慰劑條件下被試的在疼痛相關腦區(MCC、島葉、丘腦、SI)的激活水平要顯著大于安慰劑組, 證明二者確實在疼痛感受上存在差異;而安慰劑組被試在DLPFC、ACC、紋狀體和島蓋的活動水平要高于反安慰劑組。此外, 在海馬、杏仁核、MPFC和小腦的激活上, 反安慰劑組的BOLD信號也要強于安慰劑組。

我們對上述內容做一個簡單總結。首先, 反安慰劑與安慰劑在腦活動上存在一定程度的交叉,但具體的激活模式可能有所不同, 例如其在疼痛相關腦區激活方向的對立：在疼痛感受階段, 安慰劑降低痛覺系統的激活, 而反安慰劑增加疼痛加工區域的活動, 這與兩種預期造成的主觀疼痛感受上的差異以及脊髓上的雙向調節是一致的。其次, 海馬在反安慰劑中的激活具有特異性, 表明兩種預期調節疼痛的潛在機制并非是完全重疊的。最后, 盡管在反安慰劑研究中少有單獨強調杏核仁的作用, 但考慮到杏仁核在預期焦慮和恐懼中的重要參與, 是否其在疼痛背景下的消極預期中也有特殊地位？這有待未來研究的檢測。

4.3 脊髓水平的雙向調節

脊髓是中樞神經系統的一部分, 是腦和軀體之間相互傳遞信息的主要通道, 其中包含有攜帶著軀體感覺(如痛覺)上行到腦的軸突, 因此在傷害性信息的傳遞和調節中發揮著重要的作用。由于疼痛的下行抑制系統介導了預期對疼痛的調節(Eippert et al., 2009; Wager et al., 2004), 很多研究者認為疼痛在脊椎水平上的活動應該會受到安慰劑/反安慰劑效應的調節。Matre, Casey和Knardahl(2006)采取了巧妙的實驗設計首次證明了鎮痛預期能夠影響脊髓的傷害性刺激加工。在該實驗中,通過對被試前臂皮膚進行持續五分鐘的接觸性熱刺激, 誘發被試產生繼發性痛覺過敏(secondary hyperalgesia) (指局部沒有病理因素的對外周刺激的敏感性增高現象, 普遍認為是脊椎背角神經元的敏化造成的), 隨后對向實驗組被試介紹一種沒有實際作用的磁力鎮痛療法, 并用其給予被試虛假的鎮痛治療。結果發現, 安慰劑能夠顯著減少表現出疼痛過敏的皮膚的面積, 暗示安慰劑確實影響了脊椎水平的疼痛加工。此外, Goffaux, Redmond,Rainville和Marchand (2007)的電生理研究也為安慰劑/反安慰劑在脊髓水平的調控提供了佐證, 他們首先對被試的腓腸神經給予經皮電刺激, 記錄其軀體感覺誘發腦電位(Somatosensory-evoked brain potentials,簡稱SEP)及主觀疼痛評分, 并在其股二頭肌處用肌電圖儀(EMG, electromyograph )記錄其誘發的傷害性脊髓屈肌反射(The nociceptive flexion reflex)的振幅; 接著采用對抗刺激(counterirritation)的方式(將被試的手浸入冰水里)激活彌漫性傷害抑制性控制(diffuse noxious inhibitory controls, 簡稱 DNIC)系統, 并告訴其中一組被試把手浸入冰水能有效緩解經皮電刺激的疼痛(安慰劑組), 而告訴另一組被試相反的信息, 即對抗刺激會加劇疼痛(反安慰劑組), 然后讓兩組對預期的疼痛進行評分。結果表明, 在皮層水平上, 被試的SEP和主觀評分都與預期評分保持一致; 而在脊髓水平上, 對抗刺激引發的 DNIC在安慰劑組極大地抑制了屈肌反射的肌電振幅, 而在反安慰劑組, 屈肌反射的肌電振幅與對抗刺激程序實施前沒有差異, 也就是說, 負性預期完全阻斷了DNIC的疼痛抑制作用。該研究證明了安慰劑/反安慰效應不僅僅是皮層活動的附帶現象, 而且與疼痛的下行抑制系統產生了交互作用, 脊髓在預期調節疼痛過程中發揮的作用不容忽視。隨后Goffaux, de Souza, Potvin 和 Marchand (2009)在纖維組織肌痛(fibromyalgia, 簡稱 FM, 患者被認為存在下行抑制功能的缺失)病人身上重復了上述實驗步驟, 發現安慰劑降低了被試的主觀疼痛評分與 SEP的振幅, 并與預期評分顯著相關, 證明了預期改變了丘腦-皮層的疼痛反應。然而, 盡管出現了鎮痛體驗, 安慰劑組的 FM 病人屈肌反射的振幅反而增加了; 在反安慰劑組, 病人屈肌反射的振幅也增加了, 但是增加的幅度與預期評分并不相關。因此, 在FM病人中, 脊椎的過度興奮是普遍的, 不能被歸因為預期效應。該研究證明了預期調節疼痛的脊髓成分和脊髓以上成分是可以分離的, 在沒有脊髓參與的情況下安慰劑依然能夠發生效應。值得注意的是, 該研究并沒有否定脊髓在安慰劑鎮痛中的作用, 但是確定了脊髓以上機制已經足夠產生鎮痛/痛敏體驗。

更直觀的證據來源于人類脊椎 fMRI的掃描結果, Eippert, Finsterbusch, Bingel和 Büchel (2009)發現安慰劑會在降低主觀疼痛評分的同時極大地減少對應受刺激區域的身體同側背角的BOLD信號, 并認為這種下行的疼痛控制是以門控的方式由阿片系統所驅動的(Eippert et al., 2009; Eippert,Finsterbusch et al., 2009)。而對于反安慰劑研究,Geuter和Büchel (2013)用相似的方法發現反安慰劑操作引起了脊髓C5/C6(對應受刺激區域的身體同側)的BOLD信號的強烈激活, 并使疼痛閾限降低。這些結果強調了預期的正性和負性調節效應從額葉到脊髓的延伸, 并證實了早期的假設。綜合這兩個研究證實了這樣一個觀點：自上而下的機制參與了疼痛加工在中樞神經系統的最早期階段, 安慰劑和反安慰劑在脊椎水平雙向調節疼痛。

綜上, 安慰劑/反安慰劑能夠作用于疼痛的下行抑制系統, 甚至可以直接影響脊髓背角神經元對傷害性信息的傳遞。也就是說, 傷害性信息在上傳到達中樞的疼痛相關系統之前, 就已經受到了調節。因此, 心理過程能對疼痛的性質和強度發揮巨大的調制作用。

5 總結與展望

安慰劑與反安慰劑是預期的對立雙生子, 二者的既有共同之處, 也存在種種差異。近10年來,隨著技術方法的不斷革新以及人們對于安慰劑和反安慰劑越來越廣泛的關注, 使得我們對于這兩種預期調節方式的了解愈加深刻。在本文中, 我們總結了安慰劑和反安慰劑的心理機制和生理機制, 力求從整體的角度完整地詮釋這種特殊的身心交互現象, 希望能對進一步的科學研究和臨床治療提供一定的借鑒和指導意義。

疼痛作為一種可控的、無創的實驗室病理模型, 并且其神經機制已經被研究得較為透徹, 因而在安慰劑/反安慰劑的研究中具有絕對的優勢而被頻繁地探討。但不得不說, 這種優勢同時也束縛了安慰劑效應的研究向其他病理背景的延伸,使得我們對于疼痛背景之外的安慰劑效應缺乏完整的了解, 例如在臨床用藥上也存在著很多針對不同病理背景的安慰劑/反安慰劑效應(心血管藥物、鎮靜催眠藥、胃腸道用藥, 等等),它們的內在機制又如何呢？和疼痛背景下的安慰劑/反安慰劑效應的作用機制有多大程度的重疊？從目前的研究現狀來看, 非疼痛背景下的安慰劑/反安慰劑效應相關研究存在以下問題：第一, 更多作為一種實驗對照手段而非研究對象, 常常被研究者忽略。因此盡管在多種臨床用藥的實驗研究中提及了安慰劑, 其中真正探討安慰劑內在機制的研究卻并不多見。第二, 研究相對較少, 且分散在各種疾病或感知覺研究領域中, 難以相互借鑒。第三,研究相對較膚淺、缺乏相應的機制探討。非疼痛領域的安慰劑/反安慰劑效應研究更多是在描述現象, 而缺乏對該類病癥或感知覺背景下安慰劑/反安慰劑機制的深入挖掘, 多是淺嘗輒止, 停留在認知層面。而在認知水平上, 各種疾病或者感知覺背景中的安慰劑/反安慰劑效應的心理機制在大多數情況下是缺乏特異性的。所以, 未來的研究應致力于拓展安慰劑/反安慰劑效應所針對的病理或感知覺背景, 使我們能夠從更全面的角度詮釋這種獨特的身心交互現象。

同時必須指出的是, 盡管近年來關于預期調節疼痛的研究成果頗豐, 但在其領域內仍存在許多問題尚未明了。首先, 受到目前實驗技術的限制, 多數研究只能看到短時乃至瞬間的神經遞質發放或者腦活動, 而很多機制是在更長的時間范圍內起作用的。未來的研究應該著眼于臨床實際,確定安慰劑/反安慰效應的時間進程及其在更長的時間跨度中的形成機制。其次, 相比較人類研究, 動物實驗往往能提供更加獨特的視角, 安慰劑效應在以動物為對象的研究上已經取得了一些重要成果(Zhang et al., 2013; Nolan, Price, Caudle,Murphy, & Neubert, 2012; Guo et al., 2009), 而在反安慰劑效應中還沒有起步。但動物研究對于了解安慰劑/反安慰劑效應具有深遠意義, 應該加以重視：第一, 反安慰劑效應受限于倫理因素, 其臨床研究更加難以展開, 而在動物研究中這一阻力相對較小; 第二, 對于一些具有重大臨床意義但缺乏足夠數量的人類被試的疾病的安慰劑/反安慰劑研究, 可以用相對應的動物模型代替; 第三,動物研究在技術上的可操作性要大于人類研究,為更加深入地挖掘安慰劑/反安慰劑內在機制提供可能。總之, 未來的研究應該立足于更全面的視角, 力圖使得我們對于安慰劑和反安慰劑的研究與臨床實踐和日常生活結合得更加緊密, 為其提供現實可靠的幫助和指導。

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