基因檢測技術(shù)的應(yīng)用及國內(nèi)行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

楊書香，劉 群

(武漢東湖學(xué)院 生化學(xué)院，湖北 武漢 430212)

基因檢測技術(shù)的應(yīng)用及國內(nèi)行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

楊書香，劉 群

(武漢東湖學(xué)院 生化學(xué)院，湖北 武漢 430212)

通過在武漢華大基因公司近一年的市場調(diào)研和查閱文獻(xiàn)資料，探討了基因檢測技術(shù)在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)、疾病診斷、食品安全、犯罪認(rèn)定等方面的應(yīng)用，指出了國內(nèi)以深圳華大基因?yàn)轭I(lǐng)頭羊的基因檢測公司目前的工作：①推出了自己的測序儀，打破了國外壟斷；②市場逐步從無創(chuàng)產(chǎn)前過渡到腫瘤、心腦血管；③靈活開放的監(jiān)管政策待出的發(fā)展現(xiàn)狀。既說明了基因檢測技術(shù)對現(xiàn)代人類生活的重要性，又強(qiáng)調(diào)了該技術(shù)必須在規(guī)范嚴(yán)格的監(jiān)管政策下才能合理應(yīng)用的兩面性。

基因檢測；醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)；發(fā)展現(xiàn)狀

1 引言

人類的各種疾病基本都是遺傳因素與環(huán)境因素共同導(dǎo)致的，其中的遺傳因素指的就是基因。人類了解生物的基因信息，讀懂生物的基因密碼的途徑主要靠基因檢測技術(shù)來實(shí)現(xiàn)，所謂基因檢測技術(shù)就是通過血液、體液或者是細(xì)胞對基因進(jìn)行檢測的技術(shù)。現(xiàn)階段比較普遍的基因檢測有以DNA為檢測對象的Gene test和以DNA、RNA、染色體、蛋白質(zhì)等各種遺傳物質(zhì)為檢測對象的Genetic test(s)。一般討論的基因檢測技術(shù)都是指專門針對DNA的Gene test基因檢測技術(shù)。本文討論的也是指專門針對DNA的基因檢測技術(shù)。

2 基因檢測技術(shù)的應(yīng)用

基因檢測技術(shù)和人類的日常生活息息相關(guān)，主要應(yīng)用在致病基因攜帶者篩選、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷、食品物種基因判定、犯罪及血緣關(guān)系身份認(rèn)定等領(lǐng)域[1]，目前開展的最多的有以下幾個方面。

2.1 基因疾病診斷和疾病預(yù)防性基因體檢

基因疾病診斷是指用基因檢測技術(shù)檢測可能引起遺傳性疾病的突變基因。目前國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的基因檢測是胎兒遺傳性疾病檢測、新生兒遺傳疾病的診斷和某些常見病的輔助診斷。通過基因檢測技術(shù)能夠做出準(zhǔn)確診斷的遺傳性疾病現(xiàn)在已達(dá)到1 000多種。

基因檢測可以診斷疾病，也可以預(yù)測疾病風(fēng)險[2，4]。抽取被檢個體的一小管血，就可以準(zhǔn)確預(yù)知檢測者未來可能存在的健康風(fēng)險，如腫瘤、心血管病、糖尿病等。醫(yī)學(xué)研究也證明，在可預(yù)防疾病的各種風(fēng)險中，有20%與基因有關(guān)。像心腦血管疾病、糖尿病、肝病、癌癥等困擾人類健康的這些主要疾病，也都與基因相關(guān)(5)。但因?yàn)榛蚣膊≡\斷除了有提前預(yù)知疾病風(fēng)險的積極意義，還涉及檢測者心理負(fù)擔(dān)及家庭倫理等社會問題，國家已經(jīng)出臺相關(guān)政策規(guī)范約束基因檢測在臨床上的應(yīng)用。

2.2 DNA基因親子鑒定和犯罪基因信息的認(rèn)定

親權(quán)鑒定方法在過去有過很多種，目前被認(rèn)為最準(zhǔn)確的就是DNA親子鑒定。如果小孩的遺傳位點(diǎn)和被測試男子的位點(diǎn)(至少1個)不一致，那么該男子便100%被排除和小孩有血緣關(guān)系，也就是他絕對不可能是孩子的父親。如果孩子與其父母親的位點(diǎn)都吻合，就能得出親權(quán)關(guān)系大于99．99%的可能性，即證明他們之間的血緣親子關(guān)系。同時DNA分析也為法醫(yī)物證檢驗(yàn)提供了科學(xué)、可靠和快捷的依據(jù)，作為最前沿的刑事生物技術(shù)手段，物證鑒定從個體排除過渡到可以作為同一認(rèn)定的水平就是通過DNA分析完成的。在案件偵查過程中DNA檢驗(yàn)可以為兇殺案、強(qiáng)奸殺人案、強(qiáng)奸致孕案等重大疑難案件的偵破提供準(zhǔn)確可靠的依據(jù)，直至最終鎖定罪犯。隨著DNA技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用領(lǐng)域的不斷拓展，DNA標(biāo)志系統(tǒng)的檢測有望成為案件偵破的殺手锏。

2.3 基因食品物種鑒定

食源性病原菌污染、農(nóng)藥及獸藥殘留，食品摻假等是目前食品安全中普遍被關(guān)注的問題，傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)判斷、感官鑒別都會有一定的失誤。通過基因來鑒別生物物種才是最具權(quán)威、科學(xué)性和準(zhǔn)確性的方法[6]。鑒定食品物種可以采用基因檢測技術(shù)快速準(zhǔn)確地分析出食品中含有的全部動植物原料成分，不僅如此，該技術(shù)還能對同一種原料的不同品系進(jìn)行精細(xì)區(qū)分，甚至可以追溯到特定的生物個體。在基因?qū)κ称肺锓N鑒定過程中，基因檢測技術(shù)具有獨(dú)特優(yōu)勢，具體表現(xiàn)在以下幾個方面：①特異性好；②靈敏；③快捷。目前基因檢測手段食品成分的物種鑒定，主要用于動物源性食品，植物源性食品，高附加值食品如燕窩，冬蟲夏草等，特殊深加工食品如食用油等。

3 基因檢測技術(shù)在國內(nèi)行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀

基因檢測在我國的發(fā)展隨著技術(shù)手段的進(jìn)步正在越來越快速，其發(fā)展現(xiàn)狀可以通過國內(nèi)最大、最規(guī)范的幾家基因公司的發(fā)展?fàn)顩r來反映。中國的基因公司數(shù)量眾多，但實(shí)力強(qiáng)大的主流公司只有華大基因、貝瑞和康、安諾優(yōu)達(dá)、達(dá)安基因、諾禾致源、百邁克、凡迪生物等，數(shù)量不超過十家[7]。在1999年，基因產(chǎn)業(yè)又添新成員——華大基因公司，該公司的核心人物全部來自人類基因組的中國部分。目前員工數(shù)量超過5 000人，最近幾年公司的收入規(guī)模已經(jīng)達(dá)到10億元級別。該公司業(yè)務(wù)范圍廣泛，幾乎囊括了其余公司的所有業(yè)務(wù)種類。而行業(yè)中其他各基因公司所涉及的業(yè)務(wù)范圍都沒有明顯差異，他們主要靠的科技服務(wù)和醫(yī)學(xué)服務(wù)的收入起家。華大基因公司業(yè)務(wù)涉及面廣，主要包括無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測、輔助生殖、單基因病、新生兒篩查、腫瘤個體化治療、遺傳性腫瘤篩查、心血管病篩查、血液病篩查等項目。無論從測序儀器還是人才儲備來說，都是中國基因檢測行業(yè)的老大。而同行中貝瑞和康的業(yè)務(wù)主要集中在無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)和科技服務(wù)，很少涉及其他領(lǐng)域，在中國無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)這個行業(yè)中只有華大基因的市場占有率高于貝瑞和康。

目前國內(nèi)基因檢測行業(yè)發(fā)展有如下特點(diǎn)。

3.1 推出了自己的測序儀，逐步打破了國外的壟斷

世界測序儀市場很長時間是由Illumina和LifeTech這兩家美國公司壟斷的。2013年的測序儀市場份額的91%被這兩家美國公司所占有。其中Illumina占比達(dá)到53%，LifeTech占比38%。而現(xiàn)在Illumina、LifeTech兩家公司在市場上的的壟斷情況正在被中國自己的測序儀逐步打破。美國基因檢測儀公司Complete Genomics(下稱“CG”)于2013年3月被華大基因收購了。其中測序儀是由華大基因子公司華大制造負(fù)責(zé)生產(chǎn)制造，他們正在推出不同型號和不同用途的產(chǎn)品。目前基因檢測設(shè)備的國產(chǎn)化問題已率先得到了解決，而且，該公司生產(chǎn)的基因檢測設(shè)備比較便宜，價格僅僅是進(jìn)口設(shè)備的1/3到1/6。目前測序儀全球分布的熱點(diǎn)區(qū)主要在中國的深圳(主要是華大基因)，南歐，西歐和美國。

華大基因測序儀BGISEQ-1000，BGISEQ-100已經(jīng)上市，一定程度上削減了Illumina、LifeTech公司的份額。在國內(nèi)，除華大基因外，諾禾致源公司也具備生產(chǎn)基因測序儀的資質(zhì)。同時，也不乏有些公司合作生產(chǎn)適合中國市場的測序儀，其中就包括達(dá)安基因與LifeTech合作、貝瑞和康與Illumina合作等。這一系列舉措使美國在國際測序儀市場上的壟斷地位受到了來自中國的巨大挑戰(zhàn)。

此外，國外公司對該產(chǎn)業(yè)上游包括的與基因測序相關(guān)試劑、耗材、軟件等并沒有形成壟斷，國內(nèi)廠家完全有實(shí)力生產(chǎn)其中的一些試劑、耗材。而與之相關(guān)的軟件開發(fā)更是中國的強(qiáng)項。

3.2 市場：從無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)向腫瘤、心腦血管過渡

繼無創(chuàng)產(chǎn)前測序競爭開展數(shù)年后，國內(nèi)的多家基因公司開始進(jìn)入腫瘤市場，除華大基因外，安諾優(yōu)達(dá)、諾禾致源等體量較小的公司也開始布局腫瘤市場[8]。目前中國市場上涉及腫瘤種類最為全面的腫瘤套餐正由華大醫(yī)學(xué)推向市場，該套餐的目標(biāo)客戶既包括健康人群、高危人群，也可輔助治療、預(yù)后監(jiān)控。

安諾優(yōu)達(dá)與華大醫(yī)學(xué)不同，該公司不追求腫瘤覆蓋種類，在發(fā)展初期，安諾優(yōu)達(dá)專攻乳腺癌、卵巢癌等，因?yàn)檫@是女性易發(fā)腫瘤，并力求把這幾種腫瘤的檢測、解讀做精、做細(xì)，從而形成差異化競爭。

諾禾致源甚至放棄了無創(chuàng)產(chǎn)前市場而將所有精力集中于腫瘤測序。在無創(chuàng)產(chǎn)前市場位居第二的貝瑞和康在2014年7月公布“無創(chuàng)單基因疾病檢測方法”，涉及到腫瘤領(lǐng)域，只是稱“該方法對腫瘤檢測領(lǐng)域同樣具有廣闊的應(yīng)用前景”但在腫瘤測序方面尚不明朗。上市公司達(dá)安基因則于2012年推出了“TM15檢測”，該產(chǎn)品定位于早期篩查，并未涉及個體化治療。隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展，下一個較為成熟的產(chǎn)品應(yīng)該是心腦血管基因測序，現(xiàn)在人們的生活方式和生活節(jié)奏，心腦血管疾病患者數(shù)量成遞增趨勢，該疾病的致死致殘率并不低于腫瘤，要想收到良好的效果做到提前預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)是很有必要的。猝死預(yù)測是心腦血管基因測序包括的諸多產(chǎn)品之一，但目前各公司都未披露具體項目。

國內(nèi)各公司中，種類較多、技術(shù)較為成熟的還是屬于華大基因的心腦血管基因測序產(chǎn)品。

以心源性猝死為例，在國內(nèi)首屈一指的當(dāng)屬華大基因子公司華大醫(yī)學(xué)，該公司可對5種與心源性猝死疾病相關(guān)的54個基因進(jìn)行解讀。

4 亟待推出靈活開放的監(jiān)管政策

中國基因產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管滯后于產(chǎn)業(yè)和市場需求的發(fā)展。雖然各基因公司均在開展如無創(chuàng)產(chǎn)前業(yè)務(wù)等，但國家在2014年6月30日前沒有審批任何臨床類基因產(chǎn)品。

目前，國內(nèi)唯一獲得審批的臨床類基因產(chǎn)品是華大基因的無創(chuàng)產(chǎn)前，深圳市將這一檢測及器械納入了醫(yī)保范圍。此外，2014年1月，國家食藥監(jiān)總局明確將基因測序儀等3個產(chǎn)品界定為醫(yī)療器械：基因分析儀為Ⅲ類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品、測序反應(yīng)通用試劑盒(測序法)為Ⅰ類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品[9]。

衛(wèi)計委在12月22日公布華大基因和達(dá)安基因?yàn)榈谝慌咄繙y序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位，即將開展產(chǎn)前篩查與診斷專業(yè)試點(diǎn)。此前，個體化醫(yī)學(xué)檢測試點(diǎn)單位也在國家衛(wèi)計委審核通過了，國家在2013年9月批準(zhǔn)首批試點(diǎn)單位，從批準(zhǔn)之日至今，國內(nèi)共有三家具有國有背景的公司或機(jī)構(gòu)獲批：中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所和北京博奧醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所。

國內(nèi)的監(jiān)管方式中深圳市走在最前列。深圳市的做法是由民營檢測機(jī)構(gòu)檢測并出具報告，醫(yī)生依據(jù)獨(dú)立報告進(jìn)行診斷，這也是借鑒美國LDTs(CLIA)模式(實(shí)驗(yàn)室開發(fā)診斷試劑監(jiān)管模式)。

目前，從測序技術(shù)和市場需求層面看，基因測序已經(jīng)做好了為普通大眾服務(wù)的各項準(zhǔn)備，廣大消費(fèi)者在此方面的需求也很強(qiáng)烈，值得一提的是測序技術(shù)在很多領(lǐng)域已得到科學(xué)的驗(yàn)證，如無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測、新生兒篩查、腫瘤體檢、腫瘤個體化治療、心血管體檢等。隨著基因產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展，亟待出臺一系列與之相配套的監(jiān)管政策，其中，中科院院士楊煥明就強(qiáng)烈呼吁監(jiān)管部門應(yīng)該采取更加開放靈活的政策對待基因檢測。

4.1 無監(jiān)管到叫停、再到試點(diǎn)申報

(1)2014年以前，我國基因檢測行業(yè)基本被華大基因和貝瑞和康兩家壟斷，基因檢測設(shè)備基本靠進(jìn)口，基因檢測服務(wù)主要是無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測，而這一切均處于無監(jiān)管狀態(tài)[10]。

(2)2014年2月，CFDA和國家衛(wèi)生計生委聯(lián)合發(fā)布通知，宣布包括產(chǎn)前基因檢測在內(nèi)的所有醫(yī)療技術(shù)需要應(yīng)用的檢測儀器、診斷試劑和相關(guān)醫(yī)用軟件等產(chǎn)品，如用于疾病的預(yù)防、診斷、監(jiān)護(hù)、治療監(jiān)測、健康狀態(tài)評價和遺傳性疾病的預(yù)測，需要經(jīng)過食品藥品監(jiān)管部門審批注冊，并經(jīng)過衛(wèi)生計生行政部門批準(zhǔn)技術(shù)準(zhǔn)入方可應(yīng)用；已經(jīng)應(yīng)用的，必須立即停止[11，12]。

(3)2014年3月，基因檢測被叫停一個月后，衛(wèi)計委發(fā)布《關(guān)于開展高通量基因檢測技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位申報工作的通知》[13]。通知要求已經(jīng)開展高通量基因測序技術(shù)，且符合申報規(guī)定條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以申請試點(diǎn)，并按照屬地管理原則向所在省級衛(wèi)生計生行政部門提交申報材料，同時明確申請試點(diǎn)的基因測序項目，如產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷、遺傳病診斷、腫瘤診斷與治療、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷等[14]。

4.2 企業(yè)申報

(1)國內(nèi)龍頭企業(yè)的“兩手準(zhǔn)備”。基因檢測行業(yè)中以貝瑞和康為例，目前國內(nèi)企業(yè)通過CFDA認(rèn)證，將基因檢測技術(shù)合法化，有兩種途徑可以走：一是按照衛(wèi)計委規(guī)定，申報臨床試點(diǎn)。二是通過和Illumina合作(產(chǎn)品買斷貼牌模式)，向CFDA申請注冊新型基因檢測設(shè)備。二者只要有一項通過審核，均可合法進(jìn)行包括無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測等基因檢測業(yè)務(wù)。與國外公司合作的“快速通道”。目前行業(yè)中如華大基因，貝瑞和康，達(dá)安基因等這些領(lǐng)頭企業(yè)，，都已經(jīng)啟動了報批和注冊工作。與國外儀器生產(chǎn)商合作也是他們普遍采用的方法，通過授權(quán)或買斷產(chǎn)品，到國內(nèi)貼牌的模式。運(yùn)用這種模式申報與審批相對比較快。如果進(jìn)展順利，國內(nèi)這種儀器設(shè)備的正常審核時間約為1～1.5年，這種模式具體操作方法就是用國外的儀器及技術(shù)，但在申報CFDA時走的是國內(nèi)的儀器設(shè)備通道。

(2)外企入駐中國市場。外企入駐中國市場也有兩條途徑。一種模式申報的是國內(nèi)的產(chǎn)品，也就是上文提到的合作貼牌模式。另一種途徑是通過自主申報的模式，這種模式是為進(jìn)口產(chǎn)品申報，首先該產(chǎn)品需要有FDA的批文，然后在中國國內(nèi)走CFDA的進(jìn)口申報程序，據(jù)了解，Illumina等外資公司也用這種方法在中國進(jìn)行進(jìn)口產(chǎn)品直接申報，但是所需時間會更長。

5 結(jié)語

未來，發(fā)展空間巨大的基因檢測技術(shù)必將帶來人類健康預(yù)防與疾病治療的革命。然而，我國乃至全球基因檢測行業(yè)尚處于起步階段，雖然人類全基因組測序成本已跌破1 000美元，但對基因組的解讀、臨床大數(shù)據(jù)的積累才剛剛開始。技術(shù)在進(jìn)步、政策在探索、市場在成長，我們需要給基因檢測這一對人類生活產(chǎn)生至關(guān)重要影響的技術(shù)一些耐心和時間，長期關(guān)注，幫助成長。

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TheApplication ofGene Detection Technology and the Status Quo of Industry Development in China

Yang Shuxiang, Liu Qun

(CollegeofLifeScienceandChemistry,WuhanDonghuUniversity,Wuhan430212,China)

Through study on the literatures and one-year market investigation in Wuhan BGI Company, the articleintroduces the application of gene test technique in medical examination, disease diagnosis, food safety, crime identificationand other aspects. As a leading genetic testing company,the BGI is currently making some changes. Firstly,BGI publishes its own sequencer, which breaks the foreign monopoly. Secondly,the market gradually changes from thenon invasive prenatal to tumor and cardiovascular. Thirdly,the article describes the current development situation under the open and flexible regulatory policy. The article points out the importance of gene detection technique in modern lifeand emphasizes that the technology must be strictly regulated under the regulation policy of its reasonable application.

gene detection; medical examination; development status

2015-09-10

楊書香(1978—)，女，湖北荊州人，副教授，主要從事系統(tǒng)與進(jìn)化生物學(xué)專業(yè)的研究工作。

O65

A

1674-9944(2015)12-0281-04