脂蛋白（a）與腦梗死急性期中醫證型及危險因素的研究

張嬈

（北京市中西醫結合醫院 北京 100039）

脂蛋白（a）與腦梗死急性期中醫證型及危險因素的研究

張嬈

（北京市中西醫結合醫院 北京 100039）

目的：通過腦梗死急性期不同的中醫證型脂蛋白（a）變化的臨床觀察以探討脂蛋白（a）與腦梗死急性期不同中醫證型的相關性。方法：選取符合標準的腦梗死急性期住院患者331例為腦梗死急性期組，選取門診體檢科正常健康者100例為對照組。兩組分別記錄年齡、性別、體重指數及脂蛋白（a）水平。腦梗死急性期組記錄是否患有冠心病、高血壓、糖尿病。對腦梗死急性期組按照中醫辨證分型分為8型，即：風痰瘀血、閉阻脈絡證，肝陽暴亢、風火上擾證，痰熱腑實、風痰上擾證，氣虛血瘀證，陰虛風動證，痰熱內閉清竅證，痰濕蒙塞心神證，元氣敗脫、神明散亂證。通過統計學方法分析兩組在年齡、性別、肥胖、脂蛋白（a）上是否存在差異；腦梗死急性期組的脂蛋白（a）與相關危險因素的關系；腦梗死急性期組的脂蛋白（a）與不同中醫證型的對比。結果：腦梗死急性期組和對照組年齡、性別、肥胖比較統計學上無差異，兩組脂蛋白（a）水平統計學有顯著差異（P＜0.01）。將腦梗死急性期組患者根據脂蛋白（a）水平分為脂蛋白（a）正常組和脂蛋白（a）升高組兩組，兩組危險因素比較，高血壓、糖尿病統計學無差異（P＞0.05），而冠心病、肥胖有差異（P＜0.05）。經統計分析，腦梗死急性期組不同中醫證型的脂蛋白（a）有差異（P＜0.05）。結論：脂蛋白（a）水平與腦梗死急性期密切相關，脂蛋白（a）異常升高與冠心病、肥胖在統計學上有相關性。腦梗死急性期組中醫證型中脂蛋白（a）主要與風痰瘀血、閉阻脈絡證關系密切。

腦梗死急性期；危險因素；脂蛋白（a）；中醫證候

大量的流行病學調查研究表明腦梗死的發病率、死亡率及致殘率呈逐年增高，成為當今主要的致死病因。腦梗死最常見的一種類型就是動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死，引起該病的重要基礎是動脈粥樣硬化，是一組以動脈非炎癥性、退行性和增生性為特征的血管病變，是腦血管疾病的主要危險因素。Ioanna等指出[1]，近來研究表明在遺傳學和流行病學上有大量證據說明高Lp（a）與動脈粥樣硬化的發生和發展及心血管疾病有密切關系。研究脂蛋白（a）水平與腦梗死急性期的相關性，將為腦梗死急性期的病因診斷以及預防工作提供依據，具有積極的臨床意義。中風病發病機制十分復雜，是多種致病因素共同作用的結果。本研究通過對331例腦梗死急性期患者發病時的脂蛋白（a）與不同中醫證型的分析，尋找兩者之間的相關性，為臨床辨證論治提供依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年1月～2011年12月期間北京市中西醫結合醫院神經內科住院明確診斷為動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死（急性期）患者331例，作為腦梗死急性期組。隨機選取同期來我院體檢科體檢的正常人共100例，年齡30～80歲，作為對照組。

1.2 診斷標準 符合動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死（急性期）西醫診斷標準[2]。符合中風病及中醫證候診斷標準[3]。

1.3 納入及排除標準 納入標準：符合動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死（急性期）的診斷標準，發病時間：中經絡≤2周或中臟腑≤1個月，年齡＞30～80歲。排除標準:可能患有影響脂蛋白（a）及血脂水平的疾病的患者（如嚴重的肝腎功能不全、甲狀腺疾病、風濕性疾病、嚴重營養不良、慢性胃腸道疾病、惡性腫瘤）;患有其他嚴重臟器功能衰竭或其他嚴重疾病者；患有造血系統、內分泌系統等嚴重疾病或者嚴重骨性關節病的患者；精神病患者；妊娠、哺乳期及口服避孕藥物的婦女；臨床資料收集不完整者。

1.4 方法

1.4.1 觀察指標 腦梗死急性期組：記錄331例住院患者的年齡、性別、體重指數、脂蛋白（a）及是否伴有冠心病、高血壓病、糖尿病。331例住院患者均于住院次日清晨空腹抽血。對照組：記錄100例正常人的年齡、性別、體重指數及脂蛋白（a）。脂蛋白（a）測定：抽取清晨空腹靜脈血5 ml，采用乳膠比濁法，使用全自動生化分析儀（日立機型7180）。我院脂蛋白（a）的正常值為0～300 mg/L，＞300 mg/L為異常升高。

1.4.2 質量監控 331例入院患者的西醫診斷和中醫診斷及中醫證候分型均得到神經內科的住院醫師、責任主治醫師及主任醫師的認可。

1.4.3 統計方法 所有數據均以均數±標準差（x±s）表示，采用SPSS17.0軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗。計量資料兩組之間的比較用t檢驗，使用t檢驗之前先檢驗兩組資料是否正態分布，并且是否滿足方差齊性，若均滿足可使用t檢驗，若不滿足條件，使用非參數檢驗。兩組以上的比較用方差分析，P≥0.05表示差異無統計學意義，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 年齡比較用t檢驗，其他用χ2檢驗。兩組在年齡、性別與肥胖上對比，P＞ 0.05，統計學無差異。見表1。

表1 兩組一般資料對比（±s）

表1 兩組一般資料對比（±s）

組別 對照組（n=100）腦梗死急性期組（n=331）P值年齡（歲）性別[例（%）]肥胖[例（%）]男性女性男性女性64.97±11.008 55（55.00）45（45.00）21（21.00）17（17.00）67.22±10.672 137（41.39）194（58.61）80（24.17）57（17.22）P=0.068＞0.05（t=1.832）P=0.498＞0.05 P=0.545＞0.05

2.2 兩組脂蛋白（a）比較 腦梗死急性期組脂蛋白（a）水平顯著高于正常組，P＜0.05，統計學上有顯著差異?？梢钥闯觯鞍祝╝）升高與腦梗死急性期密切相關。見表2。

表2 兩組脂蛋白（a）水平比較（mg/L，±s）

表2 兩組脂蛋白（a）水平比較（mg/L，±s）

指標 對照組 腦梗死急性期組 P值脂蛋白（a） 275.36±126.405 353.95±177.206 P=0.000＜0.01（t′=4.925）

2.3 脂蛋白（a）與危險因素相關性 將腦梗死急性期組患者根據脂蛋白（a）水平分為脂蛋白（a）正常組和脂蛋白（a）升高組兩組。使用Logistic相關分析得出，高血壓、糖尿病差異無統計學意義，P＞0.05；而冠心病、肥胖差異有統計學意義，P＜0.05。因此，腦梗死急性期組脂蛋白（a）升高與冠心病及肥胖在統計學上有相關性。見表3。

表3 腦梗死急性期組患者脂蛋白（a）與危險因素相關性

2.4 7組中醫證型脂蛋白（a）秩均值比較 腦梗死急性期共331例，中醫分型為8型，但實際臨床資料收集當中只有7型。將腦梗死急性期中醫證候的7型分為7組，其中風痰瘀血、閉阻脈絡證98例（29.61%），肝陽暴亢、風火上擾證42例（12.69%），痰熱腑實、風痰上擾證27例（8.16%），氣虛血瘀證70例（21.15%），陰虛風動證77例（23.26%），痰熱內閉清竅證7例（2.11%），痰濕蒙塞心神證10例（3.02%）。對腦梗死急性期的7組中醫證型的脂蛋白（a）進行方差分析，由于不是正態分布，使用秩和檢驗。結果：χ2=16.722，P=0.01＜0.05，差異有統計學意義。根據秩均值來看，7類中醫證型的脂蛋白（a）由高到低依次是痰濕蒙塞心神證＞風痰瘀血、閉阻脈絡證＞陰虛風動證＞氣虛血瘀證＞肝陽暴亢、風火上擾證＞痰熱內閉清竅證＞痰熱腑實、風痰上擾證。見表4。

表4 7組中醫證型脂蛋白（a）秩均值比較

3 討論

流行病學研究表明，中國每年有150萬～200萬新發腦卒中患者，年腦卒中死亡率為（58～142）/10萬人口。隨著人口老齡化和經濟水平的快速發展及生活方式的轉變，缺血性腦卒中發病率明顯上升，提示以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性腦卒中發病率正在增長[4]。腦卒中對于患者及社會是嚴重的健康危害和經濟負擔。有研究顯示，在我國中等規模城市中，平均每位腦卒中患者的住院花費約983美元，每天花費約67美元，社會醫療保險負擔巨大[5]。因此，有必要對于腦卒中展開深入細致研究。

近年來研究的熱點是Lp（a）與腦梗死的關系。據報道，Lp（a）是形成動脈粥樣硬化的獨立危險因素，可增加血液黏度、提高凝血活性、降低纖溶功能、加速動脈粥樣硬化過程，從而增加腦梗死的發生率[6]。脂蛋白（a）是1963年Berg利用免疫方法發現的一種新的脂蛋白。Lp（a）的脂質成分類似于LDL，其所含的載脂蛋白除一分子ApoB外，還含有一分子ApoA。ApoB和脂質核心都能促進動脈粥樣硬化的發展，故Lp（a）有促動脈粥樣硬化和促血栓形成的雙重作用[7]。Anuurad等[8]指出脂蛋白（a）具有同低密度脂蛋白一樣的特性，但結構上僅多了唯一一個載脂蛋白a，和ApoB100以二硫鍵共價結合。另外，Lp（a）可以優先接受從其他組織或其他脂蛋白轉運來的促炎癥反應的氧化磷脂。然而目前尚沒有明確地評價其作為心血管病的危險因素的合理推薦干預措施和指導防治。有研究證實降低Lp（a）的治療在小樣本的高Lp（a）患者的臨床試驗中是有益的。

Lp（a）與疾病相關的生理作用主要有兩方面：使動脈硬化和促血栓形成，其可能的致病機制為以下幾點：（1）Lp（a）的結構特征與纖維蛋白溶解酶原（PLg）具有高度同源性。Lp（a）通過與纖溶酶原激活抑制因子1（PAI1）競爭結合t-PA，抑制t-PA活性，增加PAI1活性，從而影響纖溶系統而具有促血栓形成作用。（2）Lp（a）與PLg競爭同一位點，兩者競爭結合鏈激酶，因而抑制PLg轉變成纖維蛋白酶。當Lp（a）的濃度增高時，與PLg競爭結合鏈激酶的機率增大，使得PLg減少，從而促進動脈血管內血栓形成。（3）Lp（a）可以促進血小板血栓的形成。其具有凝血酶樣的作用，可以直接使血小板蛋白激酶（PKC）激活；亦可通過PKC磷酸化的作用，使血小板激活并發揮其黏附聚集和釋放等作用，從而共同促進血小板血栓形成。（4）Lp（a）使巨噬細胞清道夫受體A（SCR-A）mRA的表達增強，即脂蛋白（a）通過增強巨噬細胞SCR-A的表達來增加對乙酰化低密度脂蛋白的攝取，導致細胞內膽固醇的蓄積和泡沫細胞的形成。（5）Lp（a）可通過抑制轉化生長因子β（TGF-β）的活性，后者是平滑肌細胞增生的抑制劑，從而促進動脈粥樣硬化的形成。（6）最重要的是，Lp（a）本身可直接橫穿動脈內皮達內膜層，與組織基膜上的糖蛋白、膠原纖維蛋白結合形成復合物沉積在動脈壁上，形成動脈粥樣硬化斑[9]。而且只與頸內、外的大中動脈及其大分支粥樣損傷有關。盧桂靜等[10]觀察攜帶小分子載脂蛋白Apo（a）表型的Lp（a）和LDL在動脈壁上的累計率發現，小分子Apo（a）表型的Lp（a）累計在內皮、內皮下層及中層，明顯多于LDL。證明小分子Apo（a）表型的Lp（a）比LDL更能增加動脈粥樣硬化的形成，并且支持Lp（a）是在動脈壁中致動脈粥樣硬化。（7）Lp（a）結構、脂肪酸組成和抗氧化劑含量及體外氧化行為，均與低密度脂蛋白相似，氧化脂蛋白（a）[ox-Lp（a）]同樣可導致巨噬細胞轉變為泡沫細胞，促進細胞因子的釋放，從而加速動脈粥樣硬化進程。在動脈粥樣硬化斑塊中也發現氧化脂蛋白（a）存在。它的結構發生改變，與巨噬細胞清道夫受體和纖維蛋白溶酶原位點結合的能力也隨之增強[11]。從本研究表2可以看出，腦梗死急性期組的Lp（a）水平顯著高于對照組（P＜0.01），說明Lp（a）與腦梗死急性期緊密相關。

由于Lp（a）富含膽固醇而顆粒小，具有強致動脈粥樣硬化的作用。同時，Lp（a）也有致血栓的作用。所以，Lp（a）可能參與動脈粥樣硬化性血栓心疾病的過程。大量的臨床資料表明，Lp（a）濃度高者患冠心病的風險增加[12]。Lp（a）與腦梗死急性期的有關危險因素的關系如何，從本研究表3可以看出，Lp（a）濃度升高與腦梗死急性期伴有冠心病、肥胖的相關，差異有意義（P＜0.05）。表3顯示Lp（a）濃度升高與腦梗死伴高血壓、糖尿病均無相關性。這可能與研究設計、選取樣本個體有關。

隨著對于Lp（a）和心腦血管疾病關系的不斷認識和研究，中醫學對于Lp（a）的研究也逐漸增多起來。動脈粥樣硬化無所對應的中醫病名范疇，根據其病理特點，有人認為應歸為中醫“瘀血、痰濁”的范疇?！端貑枴け哉摗吩疲骸氨栽谟诠莿t重，在于脈則血凝而不流”。《素問·調經論篇》有“血脈凝泣”之說，說明血瘀容易導致血脈病變。動脈粥樣硬化的病理關鍵為血瘀和痰濁，瘀血可以導致痰凝。《諸病源候論·諸痰侯》中說：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也?！碧迫荽ā堆C論·咳嗽》中云：“須知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血則痰水自消”。因此看來，痰瘀互結，沉積血脈是動脈粥樣硬化的發病基礎。這種病理狀態持續發展下去，血脈上凝著之痰瘀結塊使脈管本身受損，局部氣血的運行和溫煦受損，日久凝結不解，愈來愈堅，形成有形之塊即是動脈粥樣硬化斑。Lp（a）是由載脂蛋白A和載脂蛋白B100通過二硫共價鍵連結而成，是低密度脂蛋白的一種特殊形式，載脂蛋白A與纖溶酶原具有高度的結構同源性，可促進血栓形成，Lp（a）可通過受損的血管內皮到達內膜層，與組織基膜上的糖蛋白、膠原蛋白共同形成動脈粥樣硬化斑塊。目前公認Lp（a）比其它脂質危險因素更重要[13]。李征[14]在研究TIA證型與脂蛋白（a）的相關性研究中指出風痰內盛、瘀血阻絡證和肝膽火旺、痰瘀痹阻證的脂蛋白（a）的水平升高，而氣陰兩虛、脈絡瘀滯證的Lp（a）的水平在正常范圍內。表明痰瘀證患者的Lp（a）水平顯著高于非痰瘀證患者。張德元等[15]通過病例收集與對比發現，單純標實證和虛實夾雜證的脂蛋白（a）的濃度顯著高于單純本虛證，血清Lp（a）濃度升高屬于中醫病機中的一種實邪，而具體是痰濁還是血瘀尚不能確定。邱厚道等[16]通過研究顯示腦梗死急性期的Lp（a），風痰火亢證與風火上擾證、痰熱腑實證、痰濕蒙神證、氣虛血瘀證及陰虛風動證有顯著性差異（P＜0.05，P＜0.01）。從本研究表4中看，Lp（a）與痰濕蒙塞心神證和風痰瘀血、閉阻脈絡證關系緊密，風痰瘀血、閉阻脈絡證病例數較多共98例，在統計學分析上有相關性，與其他證型比較關系最為緊密。而痰濕蒙塞心神證由于病例數有限，故闡述依據不足，有待于進一步收集臨床病例資料以完善。從中醫證型分析角度不難看出，Lp（a）與風痰、瘀血最為密切?？梢酝茰y，從中醫治療角度看，降低中醫風痰瘀血證型的Lp（a）水平，有利于減少缺血性卒中的發生。

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The Study on the Relationship Among Lipoprotein(a),the Traditional Chinses Medicine Syndrome Types and Risk Factors of AcuteCerebral Infarchtion

ZHANG Rao
(Beijing Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine,Beijing100039)

Objective:To investigate the relationship among lipoprotein(a)and the different TCM syndrome types of acute cerebral infarchtion by analyzing the changes of lipoprotein(a)in different TCM syndrome types of cerebral infarchtion.Methods:331 Patients of acute cerebral infarchtion who met the inclusion criterias in the hospital wards as the CI group,and 100 healthy subjects from physical examination department in outpatient as the control group.Two groups were respectively recorded age,sex,body mass index (BMI),Lp (a).The CI group were recorded whether patients suffering from coronary heart disease,hypertension and diabetes.According to the syndrome differentiation of TCM,the CI group were divided into eight types,the wind-phlegm,blood stasis and closing resistance of choroids syndrome,the liver Yang and wind-heat disturbance syndrome,the phlegm-heat,bomel stoppage and wind-phlegm disturbance syndrome,the Qi deficiency with blood stasis syndrome,the wind formation due to Yin deficiency syndrome,the phlegm-heat within the clear orifices syndrome,the phlegm-damp moncey spirit syndrome,the Yuan-Qi vitality exhaustion and unconsciousness syndrome.The differences in age,sex,BMI,Lp(a)between two groups were analyzed by statistical methods,the relationship between Lp(a)and risk factors were also analyzed,the Lp(a)level among different TCM syndrome types were compared.Results:There was no statistically significant difference in age,sex and BMI of the CI group and the control group.The Lp(a)level was statistically different(P＜0.01) between two groups.In the CI group,there was no significant difference in the risk factors of hypertension and diabetes btween the normal Lp(a)patients and higher Lp(a)patients(P＞0.05),but there was significant difference in coronary heart disease and obesity(P＜0.05).The Lp(a)levels in the different TCM syndrome types were statistically significant(P＜0.05).Conclusion:Lp(a)is closely related to acute cerebral infraction.The abnormal elevation of Lp(a)is related to coronary heart disease and obesity.In the different TCM syndrome types of acute cerebral infraction,Lp(a)is closly related to the wind-phlegm,blood stasis and closing resistance syndrome.

Actue stage of cerebral infraction;Risk factors;Lp(a);Syndrome types of TCM

R743.33

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2015.01.003

2014-07-28）