華蟾素注射液腔內注射聯合熱療治療惡性胸腔積液的臨床觀察

崔麗花 山廣志 劉帆

（浙江省寧波市中醫院腫瘤科 寧波 315000）

華蟾素注射液腔內注射聯合熱療治療惡性胸腔積液的臨床觀察

崔麗花 山廣志 劉帆

（浙江省寧波市中醫院腫瘤科 寧波 315000）

目的：觀察華蟾素注射液聯合熱療治療惡性胸腔積液（MPE）的療效及不良反應。方法：將66例經病理或脫落細胞學確診的MPE患者隨機分為華蟾素胸腔灌注聯合體外高頻熱療組（Ⅰ組）33例和華蟾素聯合順鉑胸腔灌注組（Ⅱ組）33例，觀察兩組近期療效、不良反應及T細胞亞群變化。結果：兩組治療有效率比較無顯著性差異，Ⅰ組治療后T細胞明顯增高，毒副反應明顯少于Ⅱ組。結論：華蟾素注射液胸腔灌注聯合熱療治療MPE與華蟾素聯合順鉑灌注療效相當，但華蟾素聯合熱療副反應明顯減小，同時明顯提高機體免疫功能。

惡性胸腔積液；華蟾素注射液；熱療；順鉑胸腔灌注

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，簡稱MPE）是晚期惡性腫瘤常見的并發癥，具有量大、生長迅速、不易控制等特點，大量胸水壓迫心臟和肺，出現呼吸困難、胸悶氣促等癥狀，嚴重影響患者的生活質量。胸腔藥物注射是治療惡性胸腔積液的主要方法之一，但臨床療效不穩定，同時也有不良藥物反應[1]。2011年3月～2012年5月我們采用熱療聯合胸腔藥物注射治療惡性胸腔積液33例，取得了很好的臨床效果。現報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例均有明確病理診斷，隨機分為兩組。Ⅰ組（華蟾素+熱療）33例，男17例，女16例；年齡31～76歲，平均58.7歲；其中肺癌22例，結腸癌4例，乳腺癌7例；大量胸水者21例，中量胸水者12例。Ⅱ組（華蟾素+順鉑）33例，男18例，女15例；年齡30～70歲，平均57.7歲；其中肺癌21例，結腸癌4例，乳腺癌8例；大量胸水者20例，中量胸水者13例。兩組一般資料比較無顯著性差異，具有可比性，所有患者均有不同程度的咳嗽、胸悶、氣促等癥狀。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）有明確的病理學或細胞學診斷；（2）不能接受全身化療或化療后胸水得不到控制，每天引流＞300 ml；（3）預計生存期在3個月以上，KPS評分≥70分。排除標準：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）包裹性胸腔積液或繼發膿胸者；（3）合并嚴重的心腦血管或精神障礙等疾病；（4）依從性差者；（5）需熱療部位有滲出性傷口者。

1.3 治療方案 B超定位后局麻下行胸腔穿刺置管術，置入中心靜脈導管后緩慢持續引流胸水，速度低于30 ml/min；直到胸水不再流出或B超示胸水＜200 ml，胸片示肺復張，再經導管給藥或體外高頻熱療。Ⅰ組予華蟾素注射液60～90 ml，再行高頻熱療；Ⅱ組先予華蟾素注射液60～90 ml，再予順鉑（DDP）20～30 mg/m2胸腔灌注，注藥后囑患者變換體位，以利藥物與胸膜充分接觸，每周注藥1次。熱療方法：注藥后4 h內予患側胸部熱療，采用HG-2000Ⅲ體外高頻熱療機，加熱范圍41.5～43.5℃，每次60 min，每周2次。4周后超聲復查胸水情況進行療效評價。

1.4 觀察指標 （1）近期療效評價：按WHO統一標準判定療效，顯效（CR）：治療后胸水完全消失，胸悶、氣促癥狀完全緩解，經X線或超聲檢查未見積液維持4周以上；有效（PR）：治療后胸水減少1/2以上，胸悶、氣促癥狀明顯改善，維持4周以上；無效（NC）：經治療后胸水減少不足1/2或較治療前有所增加，臨床癥狀經治療后無改善或加重。（2）毒副作用判定：依據抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO）。（3）各組治療前后T細胞免疫功能的影響。

1.5 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行分析，計量數據采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效 Ⅰ組總有效為24例，占72.73%；Ⅱ組總有效為25例，占75.76%：兩組比較療效相當，無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2 不良反應 不良反應主要為胸痛、骨髓抑制及消化道反應。兩組不良反應情況比較，有顯著性差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應比較（例）

2.3 T細胞亞群變化 Ⅰ組治療后CD4、CD8、CD4/CD8比值較治療前明顯增高，與治療前比較，有顯著性差異（P＜0.05）；Ⅱ組治療后CD4、CD8、CD4/CD8比值無明顯變化（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后T細胞亞群比較（±s）

表3 兩組治療前后T細胞亞群比較（±s）

注：Ⅰ組治療前后對比，*P＜0.05；Ⅱ組治療前后對比，#P＞0.05。

組別 CD4（%）治療前 治療后CD4/CD8治療前 治療后Ⅰ組Ⅱ組CD8（%）治療前 治療后26.33±5.76 33.38±5.75* 27.92±7.34 29.02±6.53# 24.32±5.42 27.56±5.84* 24.09±6.55 23.66±5.34# 1.08±0.37 1.21±0.51* 1.16±0.35 1.23±0.41#

3 討論

MPE是晚期腫瘤常見的并發癥，MPE一旦確診，患者生存時間小于6個月[2～3]。因此治療的主要目的是緩解癥狀，控制胸水的量及其復發速度，提高患者的生存質量。近年來臨床研究顯示[4]，中藥注射劑腔內注射單獨應用療效接近化療藥，且局部及全身不良反應輕微，副作用很小；聯合用藥可提高有效率，減輕不良反應。本研究觀察了華蟾素聯合順鉑或體外局部熱療的臨床療效及不良反應。

華蟾素是中華大蟾蜍干皮加工制成的中藥制劑，其中主要活性成分為蟾毒靈、脂蟾蜍配基、華蟾酥毒基（又稱華蟾毒精）等。研究表明其抗癌作用廣泛：（1）調節多個基因和蛋白誘導細胞凋亡；（2）影響內皮細胞周期、血管內皮生長因子及表皮生長因子的表達，抑制血管生成；（3）調控細胞周期蛋白、細胞周期依賴性激酶，使腫瘤細胞停滯于胞周期的不同階段（主要為S期），最終抑制腫瘤細胞生長；（4）通過提高IL-2的分泌水平等作用，促進巨噬細胞、NK細胞、T細胞、LAK細胞等多種免疫效應細胞增殖和活化，發揮其抗腫瘤效應。

順鉑是一種濃度依賴性的廣譜周期非特異性的抗腫瘤藥物，具有分子量大、水溶性和滲透力強等特點，且對胸膜兼有硬化作用，是胸腔內局部化療的常用藥物[5]。熱療一方面通過加熱可使腫瘤組織溫度上升，從而縮小或消除腫瘤細胞，另一方面可以增加腫瘤細胞對其它治療的敏感性，與其他治療方法結合而達到協同作用。腫瘤組織血管的特殊性可使熱療時腫瘤部位溫度高于鄰近正常組織，保證了腫瘤局部加熱到40～43℃時能大量殺滅腫瘤細胞而又不損傷正常組織細胞；溫熱同時增強了細胞膜的通透性，改變藥物的藥代動力學，提高局部組織藥物濃度，增強了胸膜組織對抗腫瘤藥物的吸收；局部加熱后還可改變癌細胞內pH值，誘導細胞凋亡等直接殺傷癌細胞；熱療具有明顯改善機體細胞免疫功能，增強NK細胞活力，提高CD4/CD8比例等作用，從而提高生存率；加溫使腫瘤細胞周期改變，從而和有些細胞周期特異性或非特異性藥物起協同增強作用；此外，熱療對抑制局部癌灶新生血管生成及控制轉移也有一定的作用[6]。

本觀察把華蟾素胸腔灌注聯合熱療作為MPE治療的新手段，結果顯示療效與聯合順鉑相當。但骨髓抑制、消化道反應發生率及程度明顯低于聯合順鉑組，說明聯合熱療組在保證臨床療效的同時，不僅減少了副反應的發生，還明顯提高了機體免疫功能。雖然本觀察樣本數較少，但熱療與中醫藥的聯合應用取得的療效是毋庸置疑的，有關中藥在熱效應下的確切生物學機制尚不清楚，有待進一步研究。

[1]曹丹,侯梅,勾紅峰.等.熱療聯合胸腔內注射藥物治療惡性胸腔積液的療效觀察[J].中國肺癌雜志,2006,9(3):286-288

[2]Sioris T,Sihvo E,Salo J,et al.Long-term indwelling pleural catheter (Pleurx)for malignant pleural effusion unsuitable for talc pleurodesis [J].Eur J Surg Oncol,2009,35(5):546-551

[3]Warren WH,KalimiR,Khodadadian LM,etal.Managementof malignant pleural effusions using the Pleur(x)catheter[J].Ann Thorac Surg,2008,85(3):1049-1055

[4]張少朋,李湧健.中藥注射劑治療惡性胸腔積液研究進展[J].遼寧中醫藥大學學報,2014,16(4):235-237

[5]Yellin A,Simansky DA,Paley M,et al.Hyperthermic pleural perfusion with cisplatin:early clinical experience [J].Cancer,2001,92(8): 2197-2203

[6]閆向勇,劉文超.熱療在腫瘤治療中的研究進展[J].世界中西醫結合雜志,2014,9(2):213-216

R730.6

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10.13638/j.issn.1671-4040.2015.01.016

2014-09-18）