高效殺菌劑環(huán)丙唑醇合成路線評(píng)述

楊榮國(guó)

環(huán)丙唑醇（Cyproconazole）由瑞士山道士公司1985年 開(kāi)發(fā)，是重要的三氮唑類殺菌劑，作為麥角甾醇脫甲基化抑制劑，它具有預(yù)防和治療的作用，對(duì)禾谷類作物、咖啡、甜菜果樹(shù)和葡萄上的白粉菌屬、銹菌目、孢霉菌屬、喙孢屬、殼針孢屬、黑星菌屬病菌均有效，其它殺菌劑混用效果更好。

1 合成路線

綜合文獻(xiàn)報(bào)道，環(huán)丙唑醇（1） 合成路線中，其制備以4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（2） 為啟始原料，經(jīng)甲基化，得到α-甲基-4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（3） ，在醇鈉作用下與硫葉立德反應(yīng)，得到其環(huán)氧合產(chǎn)物，再與1H -1，2，4 -三氮唑縮合得環(huán)丙唑醇（見(jiàn)圖2） 。4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（2） 作為合成環(huán)丙唑醇關(guān)鍵中間體，它的制備主要有五種方法： 格氏反應(yīng)法，氯苯傅克反應(yīng)法，Darzen 合成法，氰基合成法和NaH合成法。

1.1 格氏反應(yīng)法

該路線以氯丙烯為原料，先與金屬 Mg 生成對(duì)應(yīng)的格式試劑，再與對(duì)氯苯甲醛反應(yīng)，得到1 -（ 4 -氯苯基） -3-丁烯-1-醇，然后在 Zn/CuCl 催化下，與 CH2Br2發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成 1 -（ 4 -氯苯基） -2 -環(huán)丙基乙醇，最后在草酰氯、三乙胺等作用下氧化得到4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（ 2） ，見(jiàn)圖3。

1.2 氯苯傅克合成法

以丁烯酰氯為原料，經(jīng)醇解后得到丁烯酸乙酯，在 Zn/CuCl催化下，丁烯酸乙酯與二溴甲烷環(huán)合得到環(huán)丙乙酸乙酯，再經(jīng)強(qiáng)堿下水解，酸化，所得的環(huán)丙乙酸與 SOCl2生成酰氯，隨后在AlCl3催化與氯苯發(fā)生 Friedel - Craft 反應(yīng)，得到目標(biāo)中間體4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（2）。

1.3 Darzen合成法

通過(guò) Darzen合成法，以環(huán)丙基甲基酮生成2 -環(huán)丙基丙醛，后加相轉(zhuǎn)移催化劑，經(jīng)氧化得到2 -環(huán)丙基丙酸，用氯化亞砜酰化合成 2 -環(huán)丙基丙酰氯，再利用 Friedel -Crafts 酰基化反應(yīng)合成到目標(biāo)中間體α-甲基 -4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（3） ，文獻(xiàn)報(bào)道合成收率近55%。

1.4 氰基合成法

氰基合成法以對(duì)氯苯氰為起始原料，主要分為3 條合成路線（見(jiàn)圖4） 。一是對(duì)氯苯氰與丙烯溴金屬M(fèi)g 格式試劑反應(yīng)，所得的1-（4 -氯苯基） -3-丁烯-1-酮，再經(jīng)Zn/CuCl 催化下與二溴甲烷發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得到中間體4-氯苯基環(huán)丙基甲基酮（ 2） ; 二是對(duì)氯苯氰與環(huán)丙基溴甲烷的格式試劑反應(yīng)，生成物經(jīng)氯化銨處理后直接合成化合物（2） ;三是在Zn/AlCl3催化下，對(duì)氯苯氰與丙烯溴在酸性條件直接制備（4 -氯苯基） -3-丁烯-1-酮，最后與二溴甲烷環(huán)合得到關(guān)鍵中間體（2） 。

1.5 NaH合成法

楊振平等人嘗試?yán)脤?duì)氯苯丙酮為起始原料，加入強(qiáng)堿NaH奪取α氫，得到烯醇式中間產(chǎn)物，并與溴代環(huán)丙烷反應(yīng)，最后得α-甲基-4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（3） ，如圖5。

2合成方法評(píng)述

在環(huán)丙唑醇主要的5 條合成方法中，格氏合成法收率是比較高，但由于該路線采用高毒性的草酰氯，反應(yīng)溫度在超低溫進(jìn)行，條件較為苛刻，工藝包含甲基磺酸酯化月桂基二甲基锍鹽，使得產(chǎn)物復(fù)雜，分離有難度，路線經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)不佳;氯苯傅克合成法關(guān)鍵在環(huán)丙基乙酰氯的合成，該合成路線較長(zhǎng)，步驟繁瑣，后處理不易，導(dǎo)致其在實(shí)際的工藝處理上有難度，并且原料價(jià)格昂貴，合成成本較高，整體產(chǎn)率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn);氰基合成法中涉及金屬試劑 Mg，其對(duì)應(yīng)的格式試劑制備困難，且Zn試劑反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng); NaH 合成法是目前合成環(huán)丙唑醇路線最短、最簡(jiǎn)單的方法，但反應(yīng)中產(chǎn)物不穩(wěn)定，收率很低。

3結(jié)論

綜合環(huán)丙唑醇的合成路線，筆者認(rèn)為以環(huán)丙基甲基酮為原料，Darzen合成法相對(duì)較好，其合成條件溫和，總收率可達(dá)到30%。當(dāng)然，如果 NaH 合成法能夠解決穩(wěn)定的問(wèn)題，也將是今后合成環(huán)丙唑醇的研究方向。

（摘自《山東化工》）endprint

環(huán)丙唑醇（Cyproconazole）由瑞士山道士公司1985年 開(kāi)發(fā)，是重要的三氮唑類殺菌劑，作為麥角甾醇脫甲基化抑制劑，它具有預(yù)防和治療的作用，對(duì)禾谷類作物、咖啡、甜菜果樹(shù)和葡萄上的白粉菌屬、銹菌目、孢霉菌屬、喙孢屬、殼針孢屬、黑星菌屬病菌均有效，其它殺菌劑混用效果更好。

1 合成路線

綜合文獻(xiàn)報(bào)道，環(huán)丙唑醇（1） 合成路線中，其制備以4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（2） 為啟始原料，經(jīng)甲基化，得到α-甲基-4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（3） ，在醇鈉作用下與硫葉立德反應(yīng)，得到其環(huán)氧合產(chǎn)物，再與1H -1，2，4 -三氮唑縮合得環(huán)丙唑醇（見(jiàn)圖2） 。4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（2） 作為合成環(huán)丙唑醇關(guān)鍵中間體，它的制備主要有五種方法： 格氏反應(yīng)法，氯苯傅克反應(yīng)法，Darzen 合成法，氰基合成法和NaH合成法。

1.1 格氏反應(yīng)法

該路線以氯丙烯為原料，先與金屬 Mg 生成對(duì)應(yīng)的格式試劑，再與對(duì)氯苯甲醛反應(yīng)，得到1 -（ 4 -氯苯基） -3-丁烯-1-醇，然后在 Zn/CuCl 催化下，與 CH2Br2發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成 1 -（ 4 -氯苯基） -2 -環(huán)丙基乙醇，最后在草酰氯、三乙胺等作用下氧化得到4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（ 2） ，見(jiàn)圖3。

1.2 氯苯傅克合成法

以丁烯酰氯為原料，經(jīng)醇解后得到丁烯酸乙酯，在 Zn/CuCl催化下，丁烯酸乙酯與二溴甲烷環(huán)合得到環(huán)丙乙酸乙酯，再經(jīng)強(qiáng)堿下水解，酸化，所得的環(huán)丙乙酸與 SOCl2生成酰氯，隨后在AlCl3催化與氯苯發(fā)生 Friedel - Craft 反應(yīng)，得到目標(biāo)中間體4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（2）。

1.3 Darzen合成法

通過(guò) Darzen合成法，以環(huán)丙基甲基酮生成2 -環(huán)丙基丙醛，后加相轉(zhuǎn)移催化劑，經(jīng)氧化得到2 -環(huán)丙基丙酸，用氯化亞砜酰化合成 2 -環(huán)丙基丙酰氯，再利用 Friedel -Crafts 酰基化反應(yīng)合成到目標(biāo)中間體α-甲基 -4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（3） ，文獻(xiàn)報(bào)道合成收率近55%。

1.4 氰基合成法

氰基合成法以對(duì)氯苯氰為起始原料，主要分為3 條合成路線（見(jiàn)圖4） 。一是對(duì)氯苯氰與丙烯溴金屬M(fèi)g 格式試劑反應(yīng)，所得的1-（4 -氯苯基） -3-丁烯-1-酮，再經(jīng)Zn/CuCl 催化下與二溴甲烷發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得到中間體4-氯苯基環(huán)丙基甲基酮（ 2） ; 二是對(duì)氯苯氰與環(huán)丙基溴甲烷的格式試劑反應(yīng)，生成物經(jīng)氯化銨處理后直接合成化合物（2） ;三是在Zn/AlCl3催化下，對(duì)氯苯氰與丙烯溴在酸性條件直接制備（4 -氯苯基） -3-丁烯-1-酮，最后與二溴甲烷環(huán)合得到關(guān)鍵中間體（2） 。

1.5 NaH合成法

楊振平等人嘗試?yán)脤?duì)氯苯丙酮為起始原料，加入強(qiáng)堿NaH奪取α氫，得到烯醇式中間產(chǎn)物，并與溴代環(huán)丙烷反應(yīng)，最后得α-甲基-4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（3） ，如圖5。

2合成方法評(píng)述

在環(huán)丙唑醇主要的5 條合成方法中，格氏合成法收率是比較高，但由于該路線采用高毒性的草酰氯，反應(yīng)溫度在超低溫進(jìn)行，條件較為苛刻，工藝包含甲基磺酸酯化月桂基二甲基锍鹽，使得產(chǎn)物復(fù)雜，分離有難度，路線經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)不佳;氯苯傅克合成法關(guān)鍵在環(huán)丙基乙酰氯的合成，該合成路線較長(zhǎng)，步驟繁瑣，后處理不易，導(dǎo)致其在實(shí)際的工藝處理上有難度，并且原料價(jià)格昂貴，合成成本較高，整體產(chǎn)率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn);氰基合成法中涉及金屬試劑 Mg，其對(duì)應(yīng)的格式試劑制備困難，且Zn試劑反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng); NaH 合成法是目前合成環(huán)丙唑醇路線最短、最簡(jiǎn)單的方法，但反應(yīng)中產(chǎn)物不穩(wěn)定，收率很低。

3結(jié)論

綜合環(huán)丙唑醇的合成路線，筆者認(rèn)為以環(huán)丙基甲基酮為原料，Darzen合成法相對(duì)較好，其合成條件溫和，總收率可達(dá)到30%。當(dāng)然，如果 NaH 合成法能夠解決穩(wěn)定的問(wèn)題，也將是今后合成環(huán)丙唑醇的研究方向。

（摘自《山東化工》）endprint

環(huán)丙唑醇（Cyproconazole）由瑞士山道士公司1985年 開(kāi)發(fā)，是重要的三氮唑類殺菌劑，作為麥角甾醇脫甲基化抑制劑，它具有預(yù)防和治療的作用，對(duì)禾谷類作物、咖啡、甜菜果樹(shù)和葡萄上的白粉菌屬、銹菌目、孢霉菌屬、喙孢屬、殼針孢屬、黑星菌屬病菌均有效，其它殺菌劑混用效果更好。

1 合成路線

綜合文獻(xiàn)報(bào)道，環(huán)丙唑醇（1） 合成路線中，其制備以4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（2） 為啟始原料，經(jīng)甲基化，得到α-甲基-4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（3） ，在醇鈉作用下與硫葉立德反應(yīng)，得到其環(huán)氧合產(chǎn)物，再與1H -1，2，4 -三氮唑縮合得環(huán)丙唑醇（見(jiàn)圖2） 。4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（2） 作為合成環(huán)丙唑醇關(guān)鍵中間體，它的制備主要有五種方法： 格氏反應(yīng)法，氯苯傅克反應(yīng)法，Darzen 合成法，氰基合成法和NaH合成法。

1.1 格氏反應(yīng)法

該路線以氯丙烯為原料，先與金屬 Mg 生成對(duì)應(yīng)的格式試劑，再與對(duì)氯苯甲醛反應(yīng)，得到1 -（ 4 -氯苯基） -3-丁烯-1-醇，然后在 Zn/CuCl 催化下，與 CH2Br2發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成 1 -（ 4 -氯苯基） -2 -環(huán)丙基乙醇，最后在草酰氯、三乙胺等作用下氧化得到4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（ 2） ，見(jiàn)圖3。

1.2 氯苯傅克合成法

以丁烯酰氯為原料，經(jīng)醇解后得到丁烯酸乙酯，在 Zn/CuCl催化下，丁烯酸乙酯與二溴甲烷環(huán)合得到環(huán)丙乙酸乙酯，再經(jīng)強(qiáng)堿下水解，酸化，所得的環(huán)丙乙酸與 SOCl2生成酰氯，隨后在AlCl3催化與氯苯發(fā)生 Friedel - Craft 反應(yīng)，得到目標(biāo)中間體4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（2）。

1.3 Darzen合成法

通過(guò) Darzen合成法，以環(huán)丙基甲基酮生成2 -環(huán)丙基丙醛，后加相轉(zhuǎn)移催化劑，經(jīng)氧化得到2 -環(huán)丙基丙酸，用氯化亞砜酰化合成 2 -環(huán)丙基丙酰氯，再利用 Friedel -Crafts 酰基化反應(yīng)合成到目標(biāo)中間體α-甲基 -4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（3） ，文獻(xiàn)報(bào)道合成收率近55%。

1.4 氰基合成法

氰基合成法以對(duì)氯苯氰為起始原料，主要分為3 條合成路線（見(jiàn)圖4） 。一是對(duì)氯苯氰與丙烯溴金屬M(fèi)g 格式試劑反應(yīng)，所得的1-（4 -氯苯基） -3-丁烯-1-酮，再經(jīng)Zn/CuCl 催化下與二溴甲烷發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得到中間體4-氯苯基環(huán)丙基甲基酮（ 2） ; 二是對(duì)氯苯氰與環(huán)丙基溴甲烷的格式試劑反應(yīng)，生成物經(jīng)氯化銨處理后直接合成化合物（2） ;三是在Zn/AlCl3催化下，對(duì)氯苯氰與丙烯溴在酸性條件直接制備（4 -氯苯基） -3-丁烯-1-酮，最后與二溴甲烷環(huán)合得到關(guān)鍵中間體（2） 。

1.5 NaH合成法

楊振平等人嘗試?yán)脤?duì)氯苯丙酮為起始原料，加入強(qiáng)堿NaH奪取α氫，得到烯醇式中間產(chǎn)物，并與溴代環(huán)丙烷反應(yīng)，最后得α-甲基-4 -氯苯基環(huán)丙基甲基酮（3） ，如圖5。

2合成方法評(píng)述

在環(huán)丙唑醇主要的5 條合成方法中，格氏合成法收率是比較高，但由于該路線采用高毒性的草酰氯，反應(yīng)溫度在超低溫進(jìn)行，條件較為苛刻，工藝包含甲基磺酸酯化月桂基二甲基锍鹽，使得產(chǎn)物復(fù)雜，分離有難度，路線經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)不佳;氯苯傅克合成法關(guān)鍵在環(huán)丙基乙酰氯的合成，該合成路線較長(zhǎng)，步驟繁瑣，后處理不易，導(dǎo)致其在實(shí)際的工藝處理上有難度，并且原料價(jià)格昂貴，合成成本較高，整體產(chǎn)率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn);氰基合成法中涉及金屬試劑 Mg，其對(duì)應(yīng)的格式試劑制備困難，且Zn試劑反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng); NaH 合成法是目前合成環(huán)丙唑醇路線最短、最簡(jiǎn)單的方法，但反應(yīng)中產(chǎn)物不穩(wěn)定，收率很低。

3結(jié)論

綜合環(huán)丙唑醇的合成路線，筆者認(rèn)為以環(huán)丙基甲基酮為原料，Darzen合成法相對(duì)較好，其合成條件溫和，總收率可達(dá)到30%。當(dāng)然，如果 NaH 合成法能夠解決穩(wěn)定的問(wèn)題，也將是今后合成環(huán)丙唑醇的研究方向。

（摘自《山東化工》）endprint