益腎疏肝活絡(luò)方合恩替卡韋治療腎虛血瘀型慢性乙肝肝纖維化的研究

高衍義,薛敬東

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西省中醫(yī)院，陜西 西安 710003)

益腎疏肝活絡(luò)方合恩替卡韋治療腎虛血瘀型慢性乙肝肝纖維化的研究

高衍義1,薛敬東2

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西省中醫(yī)院，陜西 西安 710003)

目的 觀察益腎疏肝活絡(luò)方聯(lián)合恩替卡韋治療腎虛血瘀型慢性乙肝肝纖維化的臨床療效。方法 將120例慢性乙肝肝纖維化患者隨機(jī)分為2組，治療組60例給予益腎疏肝活絡(luò)方聯(lián)合恩替卡韋治療，對(duì)照組60例給予合恩替卡韋，療程均為4周。2組分別于治療前及治療24，48周后檢測(cè)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)、血常規(guī)、腎功能、尿常規(guī)，并于治療前及48周結(jié)束后行肝臟穿刺病理活檢術(shù)，統(tǒng)計(jì)肝硬化的發(fā)生率。結(jié)果 2組治療后肝纖維化分期及炎癥活動(dòng)度、肝功能和肝纖維化指標(biāo)均明顯改善，且治療組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05);治療后治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及總有效率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05),肝硬化發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 益腎疏肝活絡(luò)方聯(lián)合恩替卡韋可以明顯延緩和/或逆轉(zhuǎn)腎虛血瘀型慢性乙肝肝纖維化的進(jìn)展。

益腎疏肝活絡(luò)方；恩替卡韋；肝纖維化

慢性乙肝肝纖維化是由乙肝病毒長(zhǎng)期反復(fù)作用于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致其破壞，間質(zhì)細(xì)胞活化、增生，使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積修復(fù)與重建的病理過(guò)程。其主要與肝臟星狀細(xì)胞增殖及白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血小板衍生因子(PDGF)等異常表達(dá)相關(guān)[1]，因而阻斷肝臟星狀細(xì)胞增殖及調(diào)控上述因子，有利于防治肝纖維化，對(duì)于防止發(fā)展為肝硬化甚至肝癌有著重要的意義。2012年1月—2013年1月本院運(yùn)用自擬益腎疏肝活絡(luò)方聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝肝纖維化患者60例，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]：①有乙型肝炎或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍為陽(yáng)性；②臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，可無(wú)癥狀或有乏力、肝區(qū)不適、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、失眠多夢(mèng)等，可以無(wú)明顯體征，也可見(jiàn)蜘蛛痣、肝掌等；③實(shí)驗(yàn)室檢查有肝纖維化指標(biāo)異?；?和轉(zhuǎn)氨酶異常；④肝臟穿刺病理學(xué)檢查提示炎癥程度G2～G4、纖維組織程度S2～S4。同時(shí)符合①④即可診斷為慢性乙肝肝纖維化。

1.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2006年制訂的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[3]辨證為腎虛血瘀型，具備以下所有主癥或具備主癥中任何1項(xiàng)及次癥中的3項(xiàng)具備次癥中的4項(xiàng)即屬本證。主癥：①面色晦暗，或見(jiàn)赤縷紅絲；②脅下痞塊或脅肋疼痛；③腰膝酸軟；④舌質(zhì)暗紅或有瘀斑或舌紅少津。次癥：①頭暈?zāi)繚虎谑叨鄩?mèng)；③朱砂掌，蜘蛛痣；④脈細(xì)數(shù)或沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。②符合中醫(yī)腎虛瘀血阻絡(luò)證。③HBeAg陽(yáng)性患者，ALT≥2正常值上限(ULN)，肝穿活檢肝纖維化分期S≥2且G≥2；HBeAg陰性患者，HBV DNA≥104copies/mL,ALT≥2 ULN, 肝穿活檢肝纖維化分期S≥2且G≥2。④年齡18～65歲，性別不限。⑤6個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)抗肝纖維化治療,未服用抗病毒或/和抗肝纖維化藥物，同時(shí)無(wú)自身免疫性疾病和其他嚴(yán)重疾病。⑥簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并感染其他病毒性肝病者；②合并其他慢性重型肝炎、失代償期肝硬化、肝癌等嚴(yán)重或終末期肝病者；③伴有心、肺、腦、腎、血液、內(nèi)分泌、代謝、免疫及胃腸道等原發(fā)病且藥物控制不穩(wěn)定和/或精神病患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤過(guò)敏體質(zhì)或?qū)λ弥兴庍^(guò)敏者。

1.5 中止、脫落及剔除病例標(biāo)準(zhǔn)及處理

1.5.1 中止病例標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)死亡、肝硬化、肝癌等結(jié)局事件；②患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過(guò)1周,或者依從性差，藥物服用率(實(shí)際服藥數(shù)量/應(yīng)服藥數(shù)量)<80%或>120%,或者試驗(yàn)期間合并使用具有導(dǎo)致肝纖維化的藥物，或服藥過(guò)程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察；③嚴(yán)重不良事件或意外妊娠者；④患者要求退出；⑤研究者認(rèn)為患者有必要終止本項(xiàng)研究。

1.5.2 脫落病例標(biāo)準(zhǔn) 脫落病例是指所有填寫(xiě)過(guò)知情同意書(shū)，并篩選合格進(jìn)入臨床研究的受試者，無(wú)論何時(shí)何因退出，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定的治療周期，均為脫落病例。①受試者依從性差(服藥依從性<80%或>120%，或合并使用本方案禁止使用的中、西藥物或中途自行換藥或加用其他藥物)；②觀察中自然脫落、失訪、臨床數(shù)據(jù)不全等原因影響療效和安全性判斷者；③發(fā)生嚴(yán)重不良事件與并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受臨床研究而被中止病例。

1.5.3 剔除病例標(biāo)準(zhǔn) ①不符合診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)者；②在觀察中自然脫落無(wú)任何可利用數(shù)據(jù)者；③因故不能堅(jiān)持治療而于基線后脫落者；④肝纖維化由其他原因引起而非慢性乙型肝炎所致者。

1.6 實(shí)驗(yàn)倫理及處理 ①受試者參加試驗(yàn)應(yīng)遵循自愿原則，而且有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時(shí)退出試驗(yàn)而不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響。②必須使受試者了解，參加試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個(gè)人資料均屬保密，必要時(shí)，藥品監(jiān)督管理部門(mén)、倫理委員會(huì)或申辦者按規(guī)定可以查閱受試者資料。③試驗(yàn)?zāi)康?、過(guò)程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)，告知受試者可能被分配到試驗(yàn)的不同組別。④必須給受試者充足的時(shí)間考慮是否愿意參加試驗(yàn)，對(duì)無(wú)能力表達(dá)同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹及說(shuō)明。知情同意過(guò)程應(yīng)采用受試者或法定代理人能理解的語(yǔ)言和文字，試驗(yàn)期間，受試者可隨時(shí)了解與其有關(guān)的信息資料。⑤如發(fā)生與試驗(yàn)有關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償。

1.7 一般資料 選擇上述時(shí)期在陜西省中醫(yī)院肝病科門(mén)診和住院的慢性乙肝肝纖維化患者120例，均符合以上標(biāo)準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：治療組60例，男31例，女29例；年齡38～65(51.0±0.5)歲；病程8～15(11.0±0.5)年。對(duì)照組60例，男32例，女28例；年齡39～64(51.0±0.5)歲；病程7～16(11.0±0.5)年。2組各項(xiàng)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.8 治療方法 治療組給予益腎疏肝活絡(luò)方(廣東一方制藥有限公司中藥配方免煎顆粒,國(guó)藥準(zhǔn)字：1012131)10 g/次，2次/d，沖服;同時(shí)服用恩替卡韋分散片(蘇州東瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100129)0.5 mg/次，1次/d。對(duì)照組僅口服恩替卡韋分散片0.5 mg /次，1次/d。2組療程均為48周。

1.9 觀察指標(biāo) ①所有患者于治療前及治療48周后在超聲引導(dǎo)下應(yīng)用活檢槍(Baibmagunbiopsy Instrument，美國(guó))行肝臟穿刺活體組織檢查，要求穿刺出的肝組織長(zhǎng)度≥10.0 mm，用10%甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟切片，分別行HE染色及網(wǎng)狀纖維染色，標(biāo)本分別由2名病理醫(yī)師盲法讀片確定,病理診斷按乙型肝炎臨床與活體組織病理標(biāo)準(zhǔn),炎癥活動(dòng)度分級(jí)為G2～G4，纖維化程度分期為S2～S4。②所有患者于治療前及治療24周、48周后采用PCR熒光探針?lè)z測(cè)HBV DNA，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀、底物酶法檢測(cè)患者肝功能(ALT、AST)，酶聯(lián)放射免疫法檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)(HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN)的濃度。③觀察治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能變化情況及肝硬化的發(fā)生率的總有效率。

1.10 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：肝組織病理學(xué)檢查肝纖維化分期下降≥2期；肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物2項(xiàng)以上測(cè)定值較治療前下降≥50%或恢復(fù)正常；血清肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，證候明顯改善。有效：血清肝功能指標(biāo)改善和/或肝組織病理學(xué)檢查肝纖維化分期較治療前下降1期，證候改善；肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物任何2項(xiàng)以上測(cè)定值較治療前下降≥25%。無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.11 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，組間比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療完成情況 2組均無(wú)中止、脫落病例。

2.2 2組治療前治療48周后肝組織病理學(xué)比較 2組治療后肝組織炎癥活動(dòng)度和纖維化程度增明顯改善(P均<0.05),且治療后組改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后肝組織炎癥活動(dòng)度和纖維化程度情況比較 例(%)

注:①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 2組治療24，48周后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較 治療24，48周后治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療24，48周后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較 例(%)

注:①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4 2組治療前后肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較 2組治療24，48周后各指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05),且治療組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.5 2組治療前后及肝硬化發(fā)生率比較 2組治療前腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)均在正常范圍，治療組治療48周后出現(xiàn)紅細(xì)胞降低1例，血小板降低1例，尿BLD(+)1例，發(fā)生肝硬化3例(5%)。對(duì)照組治療24周后出現(xiàn)血肌酐升高3例，尿素氮升高4例，血紅細(xì)胞降低2例，血小板降低2例，發(fā)生肝硬化4例(7%)；治療48周出現(xiàn)血肌酐升高7例，尿素氮升高7例，血白胞降低3例，血小板降低3例，尿Pro(+)2例，尿BLD(+)5例，發(fā)生肝硬化5例(8%)。治療組肝硬化發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),而對(duì)照組腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)異常率高于治療組(P均<0.05)。

表3 2組治療前后肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.6 2組臨床療效比較 治療48周后治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療48周后療效比較 例(%)

注:①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

慢性乙肝肝纖維化屬中醫(yī) “脅痛”“肝著”“積聚”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！薄夺t(yī)學(xué)發(fā)明》云：“血者，皆肝之所主，惡血必歸于肝，不問(wèn)何經(jīng)之傷，必留脅下。”指出本病多由正氣內(nèi)虛，感受邪毒，七情郁結(jié)，飲食所傷，使肝、脾、腎等臟腑功能失調(diào)，最終使寒、熱、濕、毒、瘀血、痰濁流著于肝絡(luò)而發(fā)病。然而肝纖維化纏綿難愈的原因主責(zé)之于正虛邪戀，因此本病的治療應(yīng)本著扶正祛邪、以平為期、辨證施治為原則。益腎疏肝活絡(luò)方由虎杖、黃芪、菟絲子、當(dāng)歸、柴胡、白芍、云苓、桂枝、太子參、穿山甲、鱉甲、半夏、炙甘草、陳皮等藥物組成，具有補(bǔ)腎健脾益肝、養(yǎng)血活血通絡(luò)、化痰軟堅(jiān)散結(jié)、清解濕濁邪毒之功效。該組方用藥具有益先天以補(bǔ)后天，補(bǔ)后天以滋先天，調(diào)氣血和陰陽(yáng)，標(biāo)本同治，消補(bǔ)兼施，補(bǔ)益而不滋膩礙氣，清舒活血而不傷正，燥濕化痰(濁)而不耗陰的特點(diǎn)，充分體現(xiàn)了中醫(yī)扶正祛邪、辨證論治的診療特色。方中虎杖、黃芪、菟絲子、柴胡、炙甘草、白芍、云苓、桂枝、太子參、鱉甲、穿山甲能顯著降低肝纖維化患者血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C和LN、TNF-α含量，抑制TNF-α、TGF-β1、TIMP-1 mRNA、PDGF 、ALR和羥脯氨酸的異常表達(dá)，升高M(jìn)MP-13表達(dá)，同時(shí)穿山甲具有顯著減少試驗(yàn)鼠肝纖維化形成的作用，可顯著降低病理HE染色、Masson三色染色膠原含量，改善病理分級(jí)[4-13]；黃芪、柴胡、甘草、茯苓、虎杖、鱉甲、穿山甲還可明顯提高血清IL-2水平，降低IL-6、IL-1及IL-13水平，進(jìn)而抑制肝星狀細(xì)胞增殖、活化為肌纖維母細(xì)胞，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成，增加其分解，有效減輕肝細(xì)胞器的損傷，恢復(fù)肝細(xì)胞的代謝及分泌功能，改善肝臟微循環(huán)障礙[14-22]；白芍、甘草、柴胡、虎杖可誘導(dǎo)人干擾素產(chǎn)生并增強(qiáng)其療效，提高T、B淋巴細(xì)胞的免疫功能，抑制HBV DNA的復(fù)制，使血清游離脂肪酸及肝細(xì)胞過(guò)氧化脂質(zhì)含量降低，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)肝細(xì)胞微粒體的損害；當(dāng)歸可明顯減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，使血清ALT、AST明顯下降，改善、修復(fù)肝臟多項(xiàng)病理學(xué)改變，增強(qiáng)肝糖原、G-6-磷酸酶、5’-核苷酸酶、三磷酸腺苷酶及琥珀酸脫氫酶的活性，促進(jìn)肝細(xì)胞功能的恢復(fù)，同時(shí)對(duì)于肝細(xì)胞蛋白質(zhì)、DNA、RNA的合成也有顯著促進(jìn)作用，能明顯減少肝內(nèi)膠原含量，實(shí)現(xiàn)保護(hù)肝細(xì)胞的作用，達(dá)到抑制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的目的[23]。此外黃芪能改善腎血流灌注，抗缺氧、抗自由基，保護(hù)紅細(xì)胞的變形能力，保護(hù)腎小球基底膜的電荷屏障和機(jī)械屏障，抑制TXA2的產(chǎn)生和血小板聚集，阻斷TXA2對(duì)入球小動(dòng)脈的收縮，改善微循環(huán)，減輕腎臟損害，減少尿蛋白，降低血清尿素氮和血清肌酐，對(duì)抗恩替卡韋對(duì)腎臟的損害[24]。

恩替卡韋是新一代的核苷酸類抗HBV藥物，具有高耐藥基因屏障，口服進(jìn)入肝細(xì)胞后，通過(guò)磷酸化作用可誘生內(nèi)源性的IFN-α產(chǎn)生，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活力，特異性抑制HBV DNA聚合酶反轉(zhuǎn)錄活性部位，強(qiáng)效快速抑制HBV的復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng),改善肝功能，降低肝星狀細(xì)胞的活化及肝內(nèi)膠原合成酶的活性，從而改善生化及病毒學(xué)指標(biāo)，延緩或/和逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

本研究結(jié)果顯示，治療組療效和HBeAg陽(yáng)轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組，肝硬化發(fā)生率低于對(duì)照組，肝組織病理改變輕于對(duì)照組，且治療后腎功能無(wú)明顯變化，血常規(guī)、尿常規(guī)改變率低于對(duì)照組。提示益腎疏肝活絡(luò)方聯(lián)合恩替卡韋可明顯延緩和逆轉(zhuǎn)乙肝肝纖維化的進(jìn)展，同時(shí)對(duì)血液、腎臟等系統(tǒng)具有保護(hù)作用，免受恩替卡韋對(duì)其損害，兩者伍用具有審因論治、辨治求本、減毒增效、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用。

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Study on Yishen Shugan Tongluo Recipe combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B hepatic fibrosis of kidney deficiency and blood stasis type

GAO Yanyi1, XUE Jingdong2

(1.Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712000, Shaanxi, China; 2.Shaanxi Province Hospital of TCM, Xi’an 710003, Shaanxi, China)

Objective It is to observe the clinical effect of Yishen Shugan Tongluo Recipe (YSTR) combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B hepatic fibrosis of kidney deficiency and blood stasis type.Methods 120 patients with chronic hepatitis B hepatic fibrosis were divided into two groups, 60 cases in the treatment group were treated with YSTR combined with entecavir, 60 cases in the control group were treated with entecavir only, the course of treatment was 4 weeks.Before treatment and after 24 weeks and 48 weeks of treatment, the HBV DNA negative rate, liver function (ALT, AST), serum liver fibrosis indexes (HA, Ⅳ-C, PCⅢ, LN), blood routine, renal function, urine routine were detected.Before treatment and after treatment for 48 week, the liver biopsy, the incidences of cirrhosis of the liver were observed.Results The hepatic fibrosis staging and inflammation activity, liver function and the index of hepatic fibrosis and cirrhosis of the liver were significantly improved (allP<0.05), and that of the treatment group were improved significantly better than the control group (allP<0.05).The HBV DNA negative rate and the total effective rate of treatment group were higher than those of control group (allP<0.05), and the rate of liver cirrhosis of treatment group was lower than that of control group (P<0.05).Conclusion YSTR combined with entecavir can obviously delay and / or reverse the progress of chronic hepatitis B liver fibrosis reversal of kidney deficiency and blood stasis type.

Yishen Shugan Tongluo Recipe; entecavir; hepatic fibrosis

高衍義，男，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥治療肝病。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.15.008

R512.62

A

1008-8849(2015)15-1621-04

2014-12-15