沙利度胺聯合常規化療治療急性白血病的療效觀察

蔡植華,鄭乃瑩,柳子川

(廣州醫科大學附屬腫瘤醫院,廣東 廣州 510095)

臨床研究

沙利度胺聯合常規化療治療急性白血病的療效觀察

蔡植華,鄭乃瑩,柳子川

(廣州醫科大學附屬腫瘤醫院,廣東 廣州 510095)

目的 探討沙利度胺聯合常規化療治療急性白血病的臨床效果極其安全性。方法 選取38例急性白血病患者作為研究對象，隨機分成常規組和治療組，每組各19例，同時選取19例正常人作為對照組。常規組和治療組均給予常規化療方案治療，治療組在此基礎上給予沙利度胺治療，比較2組治療效果及不良反應情況，觀察并記錄3組血管內皮生長因子(VEGF)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)以及堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、骨髓微血管密度(MVD)數值變化。結果 常規組和治療組均取得了一定的療效，但2組有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。常規組和治療組治療前后VEGF和bFGF以及治療組治療前VEGFR均明顯高于對照組(P均<0.05);常規組和治療組治療后VEGF、VEGFR和MVD均比治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組VEGF、VEGFR和MVD明顯低于常規組(P均<0.05)。常規組和治療組均出現不同程度的惡心、嘔吐及骨髓抑制等不良反應，且差異無統計學意義(P>0.05)。結論 沙利度胺聯合常規化療治療急性白血病的臨床效果滿意，能在一定程度上抑制血漿VEGF、VEGFR表達及骨髓微血管生成，在抗白血病血管生成方面具有顯著療效。

沙利度胺；急性白血病；血管內皮生長因子受體；血管內皮生長因子；堿性或纖維細胞生長因子；骨髓微血管密度

急性白血病是因為骨髓中的白血病細胞惡性、克隆性的增生而導致機體正常造血功能受抑制的疾病[1]，目前主要以化療為主。根據臨床資料來看，化療雖然可以緩解部分患者的病情，但是相當一部分患者的急性白血病難治且易復發[2]。近年的研究發現，血管生成和血管調控因子跟血液系統惡性疾病的發生、演變和預后有著密切關系[3]，因此抗血管生成為治療急性白血病提供了新的策略。沙利度胺就是一種血管新生抑制劑，具有抗血管生成以及調節免疫等作用，在臨床多發骨髓瘤、淋巴瘤以及多種實體瘤等治療中獲得了較好的臨床效果[4]。本研究旨在觀察沙利度胺聯合常規化療治療急性白血病的療效，為急性白血病的治療提供可靠的臨床依據，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院住院的38例急性白血病患者作為研究對象，全部患者經骨髓細胞學、骨髓活檢等檢查確診為急性白細胞疾病。將其隨機分為2組：常規組19例，男11，女8例；年齡9～55(37±2.5)歲；急性髓細胞白血病13例(M27例、M34例、M42例)，急性淋巴細胞白血病6例(L11例、L24例、L31例)；病程0.8～1.8(1.5±0.2)年。治療組19例，男10例，女9例；年齡7～53(35±3.6)歲；急性髓細胞白血病12例(M28例，M33例，M41例)，急性淋巴細胞白血病7例(L12例，L24例，L31例)；病程1.0～1.6(1.4±0.2)年。2組性別、年齡、病程以及疾病情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。2組患者對本次治療均知情同意。

1.2 治療方法 2組均給予化療治療，急性髓細胞白血病采取DA化療方案，予柔紅霉素(25～45 mg/m2第1—3天靜滴)聯合阿糖胞苷(100 mg/m2第1—7天持續靜注)。急性淋巴細胞白血病采取VDLP方案，予長春新堿(2 mg第1，8，15，22天)，環磷酰胺(2～4 mg/kg口服1次/d共14 d),左旋門冬氨酸(6 000 IU/m2靜注第19—28天)聯合潑尼松(30～40 mg/m2口服第1—14天)。M3則給予全反式維甲酸/三氧化二砷治療。以上化療進行4個療程。治療組在化療方案進行的同時給予沙利度胺100 mg/d持續口服，治療4個月。治療期間均根據患者自身情況給予對癥治療。治療結束8周后進行指標及療效分析評價。

1.3 指標檢測方法 骨髓微血管密度(MVD)測定：患者在治療前后8周分別取骨髓活檢，免疫組化方法進行制片，采用100倍光學顯微鏡閱片，找出每個切片中3個血管密度最高區域，再利用400倍光學鏡找出每個區域被CD34單克隆抗體染色的血管數量，3個區域數目取平均數來表示MVD。 血管內皮生長因子(VEGF)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)及堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的檢測采取雙抗體夾心ELISA法，試劑盒來自美國R&D公司，具體步驟按照說明書檢測。

1.4 療效評定標準 記錄2組患者治療后的不良反應。臨床療效按照《血液病診斷與療效標準》(第3版)[5]制定的判定標準進行療效評定，療效包括完全緩解、部分緩解及未緩解。治療有效=完全緩解+部分緩解。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療結束后8周，治療組治療有效者繼續口服沙利度胺治療。治療組完全緩解15例，部分緩解1例，未緩解3例，治療有效率為84%；常規組完全緩解9例，部分緩解2例，未緩解8例，治療有效率為58%。2組有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 2組治療前后VEGF、VEGFR、bFGF、MVD水平比較 2組治療后VEGF、VEGFR和MVD水平均比治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組VEGF、VEGFR和MVD水平明顯低于常規組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組VEGF、VEGFR、bFGF水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與常規組比較，P<0.05。

2.3 2組不良反應比較 2組均發現不同程度的骨髓抑制、惡心及嘔吐等不良反應，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不良反應比較 例(%)

3 討 論

目前急性白血病最有效的治療方法就是異基因骨髓移植，然而骨髓移植的骨髓來源較少且移植需要的費用較大所以骨髓移植治療急性白血病很難推廣[6]。在臨床上急性白血病的治療以化療為主，還有放療、生物治療等方法。近年來研究發現急性白血病細胞能合成并分泌VEGF、bFGF等正性血管生成調控因子，VEGF、bFGF等和特異性受體結合刺激信號轉導，從而引起內皮細胞生長[7]，具有促進血管生成作用，且血管生成能夠參與白血病細胞的生長、浸潤以及轉移，在白細胞的生長、浸潤及轉移過程中起很大作用[8]。這個研究成果為治療急性白血病找到了一個新的途徑。

VEGF是一種經過體外培養并從牛垂體星狀細胞中分離出的糖蛋白，對促進血管的生成具有很大作用。其選擇性的作于與血管內皮細胞膜上的兩種酪氨酸激酶受體，即Flt-1受體和KDR受體，通過此生物學作用影響生理性和病理性血管生成過程[9]。VEGF水平的高低能直接反應血管的生成情況，本研究顯示治療前急性白血病患者血漿VEGF和VEGFR的水平均顯著升高(P均<0.05)。治療后8周檢測治療組血漿VEGF水平下降幅度明顯大于常規組(P<0.05)，但仍大于正常水平(P<0.05)。有學者推斷可能與化療后損傷的炎癥刺激以及化療后患者持續貧血狀態導致的機體缺氧等因素誘導機體組織細胞分泌VEGF。急性白血病血漿VEGF水平較高主要通過旁分泌和自分泌途徑調節[10]：白血病細胞分泌VEGF后作用于內皮細胞膜表面VEGFR，促使內皮細胞產生生長因子，又反過來作用在白血病細胞，促進白血病細胞的增生活性和提高抗藥性。

血管新生抑制劑沙利度胺具有抗腫瘤的作用，能夠通過抑制新血管的生成抑制腫瘤的生長和復發[11]。沙利度胺是一種谷氨酸的衍生物，具有免疫抑制、免疫調節作用，能穩定溶酶體膜，抑制中性粒細胞趨化性，并產生抗炎效果[12]。開始沙利度胺用于孕產婦早期惡心、嘔吐等反應，由于其容易導致胎兒畸形而全球禁用。然而經過科學家對此藥的深入研究發現其可減少VEGF、bFGF等分泌，在抗炎、抗血管生成以及一些疑難雜癥的治療效果上取得了令人滿意的效果，因此現將沙利度胺應用于抗腫瘤治療。據最新研究表明，沙利度胺不僅能夠抑制血管生成，還能夠減少整合素亞基的合成，因此也能起到抗腫瘤的作用。還有學者研究發現，沙利度胺可以通過環氧化物酶2途徑來降低腫瘤內微血管的密度，從而抗腫瘤增生[13]。本研究結果顯示治療組和常規組急性白血病患者在治療后8周治療有效率比較差異具有統計學意義(P<0.05)，這可以說明沙利度胺聯合常規化療具有緩解急性白血病的作用。本研究顯示，2組患者均出現了不同程度的骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明沙利度胺的服用并未增加不良反應。

總之，沙利度胺聯合常規化療治療急性白血病的臨床效果滿意，能在一定程度上抑制血漿VEGF、VEGFR表達及骨髓微血管生成，在抗白血病血管生成方面具有顯著療效。

[1] 楊敬敬，李炎，楊志峰.沙利度胺聯合化療治療急性白血病臨床療效及對血管生成調控因子的影響[J].疑難病雜志，2013,12(8)：639-640

[2] Leblebisatan G，Antmen B，Samaz I，et al.Vascular endothelial growth factor levels in childhood acute lymphoblastic and myeloblastic leukemia[J]． Indian J Hematol Blood Transfus，2012，28(1)：24

[3] 葛曉華，趙小強，阮林海.塞來昔布對急性白血病原代細胞增殖及血管新生的影響[J].重慶醫學，2012，41(26)：2689

[4] 孫長勇，楊淑蓮，李泳浩，等.急性白血病患者化療相關心臟毒性及檢測方法分析[J].中國全科醫學，2012，15(23)：2695

[5] 張之南.血液病診斷與療效標準[M].3版.北京:科學出版社,2007:103-121

[6] 陳明聰，錢水章，何桂芬，等.沙利度胺聯合三維適形放射治療中晚期肝癌[J].中國中西醫結合外科雜志，2010，16(1):334-335

[7] 王學文.超低劑量沙利度胺治療多發性骨髓瘤的臨床研究[J].現代腫瘤醫學，2011，19(6):1253-1255

[8] Reikvam H，Nepstad I，Sulen A，et a1．Increased antileukemic effects in human acute myeloid leukemia by combining HSPT0 and HSP90 inhibitors[J].Expert 0pm Investig Drugs，2013，22(5)：551

[9] 陶英，浦權，劉薏芝，等.惡性血液病骨髓活檢塑包切片血管新生和血管內皮生長因子表達的研究[J].現代中西醫結合雜志，2011,20(3)：274-288

[10] 黃維，張慶娟.沙利度胺聯合常規化療治療急性白血病的療效分析[J].實用臨床醫藥雜志，2013,17(17):102-104

[11] 翟欣輝,魏緒倉,王一,等.沙利度胺聯合化療治療急性自血病對血漿VEGF及其受體水平的影響[J].現代檢驗醫學雜志,2011,26(4)：31-33

[12] 李紅，蔣旭遠，邵海波.沙利度胺對小鼠肝臟微小轉移瘤血管生長的影響作用研究[J].中華放射學雜志，2009，43(6):477-478

[13] 侯蕓華,宋振嵐,張永利,劉瑤.沙利度胺治療急性白血病的部分機制研究[J].中國醫藥，2006,1(4)：206-208

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.15.011

R733.71

B

1008-8849(2015)15-1631-03

2014-03-15