托伐普坦改善失代償期冠心病心力衰竭患者心臟功能的臨床研究＊

王嬌 朱濤 張維

（1.四川大學華西醫院心臟內科，四川 成都 610041；2.四川大學華西醫院呼吸病學研究室／呼吸內科，四川 成都 610041；3.成都醫學院第一附屬醫院內科，四川 成都 610500）

心力衰竭（heart failure，HF）是原發性高血壓和冠狀動脈硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）等心臟疾病常見的終末期并發癥和死亡原因。流行病學調查發現［1～8］，由于社會人口結構老齡化和飲食結構改變等多種原因，致使原發性高血壓和CHD等心血管疾病的發病率呈持續上升趨勢。根據世界衛生組織（world health organization，WHO）的數據，CHD 已成為導致人類死亡的第一大疾病。同時研究還表明，缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）已成為導致心力衰竭的最常見原因。托伐普坦（tolvaptan）是特異性血管加壓素（vasopressin，VAP）V2受體（V2R）的拮抗劑，可通過特異性的阻斷腎小管集合管區V2R 與VAP的結合，抑制腎小管對水的重吸收，促進自由水的排除。同時由于托伐普坦不干預Na＋的重吸收，故具有升高血Na＋的作用［9～12］。本研究的目的是探討托伐普坦對冠心病心力衰竭患者臨床治療的價值和意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2013年2月～2015年3月我院收治的紐約心功能分級（NYHA）Ⅲ、Ⅳ級CHD 患者80例，即超聲心動圖證實左室射血分數（LVEF）≤40%、心臟指數（CI）≤2.5L／min·m2、血NTpro－BNP≥1000μg／L的失代償期心力衰竭患者。同時排除收縮壓＞180 mm Hg或＜90 mm Hg，休克，擴張性、肥厚性和限制性心肌病，嚴重肺部感染，感染性心內膜炎，原發瓣膜病變，肝腎功能不全和惡性心律失常等疾病，以及不愿配合和參加的患者。隨機將80例患者均分為兩組，即常規治療組（對照組）和托伐普坦＋常規治療組（觀察組），對照組40例中男22例，女18例，平均年齡（70.9±12.3）歲；觀察組40例中男21例，女19例，年齡（71.4±14.5）歲。兩組患者性別、年齡等差異無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準并經受試者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予包括洋地黃類藥物、多巴酚丁胺、利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑和血管擴張劑等抗心衰的基礎治療。觀察組患者在基礎治療的同時加用托伐普坦（蘇麥卡，國藥準字：H20110115，浙江大冢制藥有限公司）15mg口服，每日1 次，治療過程中未發現與藥物相關的嚴重不良反應。對照組僅給予抗心衰基礎治療。

1.3 呼吸困難評分標準［13］平臥位1分；夜間陣發性呼吸困難2分；半臥位3分；端坐呼吸4分；全身臨床狀況（伴有以下特征：肺部啰音、頸靜脈怒張、肝腫大、水腫和乏力各1分）。

1.4 心臟功能指標 在治療前和治療3天后使用超聲心動圖記錄治療前后左心室射血分數（LVEF）、每搏輸出量（SV）、心輸出量（CO）和心臟指數（CI）。該操作均由同一醫師完成。

1.5 血漿鈉離子水平測定 在治療前和治療3天后抽取患者靜脈血，對患者血漿鈉離子水平進行測定。

1.6 血漿NTpro－BNP水平測定 在治療前和治療3天后抽取患者靜脈血，測定血漿NTpro－BNP濃度。

2 結果

2.1 呼吸困難評分 與治療前比較，治療3 天后兩組患者的呼吸困難評分均明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。同時發現給予托伐普坦輔助治療的患者（觀察組）呼吸困難評分改善水平較對照組患者更加明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 心臟功能指標 與治療前比較，治療3 天后兩組患者心臟功能指標（LVEF、SV、CO 和CI值）均明顯增加，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；同時發現給予托伐普坦輔助治療患者（觀察組）的心臟功能指標（LVEF、SV、CO 和CI值）改善幅度較對照組患者更加明顯，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

2.3 血漿鈉離子濃度 與治療前比較，治療3 天后兩組患者血漿鈉離子濃度均明顯升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；同時發現給予托伐普坦輔助治療患者（觀察組）血漿鈉離子濃度升高幅度較對照組患者更加明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.4 血漿NTpro－BNP水平 與治療前比較，治療3天后兩組患者的血漿NTpro－BNP 水平均明顯下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；同時發現給予托伐普坦輔助治療患者（觀察組）血漿NTpro－BNP水平下降幅度較對照組患者更加明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者呼吸困難評分和心臟功能指標比較（，n＝40）Table 1 Comparison of dyspnea index and heart function indexes between the two groups

表1 兩組患者呼吸困難評分和心臟功能指標比較（，n＝40）Table 1 Comparison of dyspnea index and heart function indexes between the two groups

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

表2 兩組患者血漿鈉離子濃度和血漿NTpro－BNP水平比較（，n＝40）Table 2 Comparison of the serum levels of sodium and NTpro－BNP between the two groups

表2 兩組患者血漿鈉離子濃度和血漿NTpro－BNP水平比較（，n＝40）Table 2 Comparison of the serum levels of sodium and NTpro－BNP between the two groups

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

3 討論

心力衰竭（heart failure，HF）是指由于各種原發性和繼發性原因導致的心臟收縮和／或舒張功能顯著下降，不能滿足組織器官供血和供氧的代謝需求，并伴有體循環和肺循環淤血的臨床綜合癥［1～8，14］。流行病學調查發現，目前全球心力衰竭患者已超過2250萬人，同時發現心力衰竭新發病例約為200萬人／年。另有研究顯示，心衰的1年死亡率約為10%～20%，3年約為30%～50%［1～8，14］。進一步的研究發現，冠狀動脈硬化導致的缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）是導致心衰的最常見原因，約占所有病因的65%～70%左右［1～8，14］。

心衰時由于心臟的收縮能力明顯降低，機體首先反饋性地增加前負荷即容量負荷代償心功能，此過程主要與腎素血管緊張素系統（RASS）和交感腎上腺系統活化導致的機體水鈉儲留密切相關［15，16］。隨著心功能的持續下降，RASS和交感腎上腺系統異常活化，同時腎小球灌注降低及球管失衡等因素，將進一步加重水鈉儲留，形成惡性循環［15，16］。心衰治療過程中在改善心肌功能的同時，減輕液體負荷，促進液體排除，是治療的關鍵和核心［15，16］。

研究發現，血管加壓素（vasopressin，VAP）即抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）是調節體內液體平衡的 重要因素［9～12，17，18］。VAP 屬于肽類 激素，主要由下丘腦視上核和室旁核的神經細胞分泌，并經下丘腦－垂體束到達神經垂體后葉后釋放。VAP的釋放主要受血漿晶體滲透壓、循環血量和動脈血壓調控，其中血漿晶體滲透壓是最主要的調控因素［9～12，17，18］。VAP主要通過血管加壓素受體（vasopressin receptors，VRs）發揮生理效應。基礎研究發現，VR 包 括V1AR、V2R 和V3R3 種。V1AR 主 要表達于血管平滑肌和心肌，具有促進血管平滑肌和心肌收縮的功能［9～12，17，18］。V3R 主要表達于垂體前葉，主要參與VAP釋放的反饋性調控。V2R 主要表達于腎小管集合管上皮細胞，V2R 與VAP 結合后可導致集合管上皮對水的重吸收增加，導致機體循環血量增加而使血漿鈉離 子濃度降 低［9～12，17，18］。在心衰狀態下，由于VAP 過度分泌，集合管上皮對水重吸收增加，最終導致高容量性或等容量性低鈉血癥［9～12，17～20］。托伐普坦（tolvaptan）是特異性V2R 的拮抗劑，可通過特異性地阻斷腎小管集合管上皮細胞表面V2R 與VAP 的結合，抑制腎小管對水的重吸收，促進自由水的排除，減輕患者循環負荷，改善心衰患者的臨床癥狀和高容量性或等容量性低鈉血癥［9～12，17～20］。在本研究中我們發現，在給予失代償期冠心病心力衰竭患者3天的有效治療后，兩組患者呼吸困難評分、心臟功能指標（LVEF、SV、CO 和CI值）、血漿鈉離子濃度和血漿NTpro－BNP水平均較治療前有明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。同時與對照組比較，給予托伐普坦輔助治療的患者呼吸困難評分、心臟功能指標（LVEF、SV、CO 和CI值）、血漿鈉離子濃度和血NTpro－BNP水平改善更加明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。在本研究中，患者均未出現與藥物相關的嚴重不良反應，表明特異性V2R 拮抗藥托伐普坦可以有效促進心衰患者的液體排除，增加患者血漿鈉離子濃度，并改善心衰患者的臨床癥狀和心功能。

4 結論

本研究結果表明，特異性V2R 拮抗藥托伐普坦可以通過促進心衰患者自由水的排除，有效降低過度的循環負荷，從而改善患者的心臟功能和臨床癥狀。同時仍需大規模多中心臨床隨機對照實驗進一步揭示托伐普坦對于冠心病心力衰竭患者的治療價值及安全性。

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