伏立康唑聯合康艾注射液治療肺癌合并肺部真菌感染的臨床效果＊

張喜榮 黃孝靜 陳艷華 阮連國

（1.湖北省中醫院關谷院區藥事部，湖北 武漢 430074；2.武漢市醫療急救中心，湖北 武漢 430000）

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其在惡性腫瘤中發病率與病死率極高，中晚期化療后5年生存率＜16.0%［1］。由于肺癌常常難以早期診斷，故大多數患者確診時已至晚期，只有15%的患者可以接受手術治療。因此，化療常常成為治療晚期肺癌的主要手段之一［2］。化療藥物的不良反應大，常常導致骨髓抑制的發生，使得機體的免疫水平下降；加之肺癌患者本身體質虛弱以及抗生素的使用，使得肺癌患者在化療過程中常常合并有真菌感染，肺是最常見的感染部位，其中以假絲酵母菌屬和肺曲霉菌為主［3］。伏立康唑是一種最新的廣譜抗真菌藥物，具有臨床療效好、不良反應少等優點，常常用于重癥患者合并侵襲性真菌感染的治療；康艾注射液［4］為中藥制劑，具有益氣扶正、增強機體免疫力的作用，可以提高患者生活質量的滿意指數，常常作為化療的輔助用藥，在臨床上備受關注。本文回顧性分析2012年2月～2014年2月在我院接受治療的152例肺癌合并肺部真菌感染患者的病歷資料，根據不同治療用藥分為伏立康唑＋康艾注射液治療和僅用伏立康唑治療兩組，并觀察對比兩種治療用藥的臨床療效及患者生存率，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 152例肺癌合并肺部真菌感染的患者均經影像學、病理學等檢查確診為中晚期肺癌，依據其不同的治療用藥分為治療組88 例與對照組64例。治療組中男48 例，女40 例，平均年齡（60.7±12.1）歲，小細胞性肺癌40例，非小細胞性肺癌48例，依據WHO 肺癌TNM 分級標準，其中Ⅲ期16例，Ⅱ期72例，采用伏立康唑聯合康艾注射液治療；對照組中男52例，女12例，平均年齡（58.9±16.2）歲，小細胞性肺癌24例，非小細胞性肺癌40例，依據TNM 分級標準，Ⅲ期12例，Ⅱ期52例，單獨使用伏立康唑治療。兩組患者在性別、年齡等一般資料以及肺癌的組織學分型、病情嚴重程度等方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者KSP 評分均＞60分，均有心臟、肝臟等重要臟器疾病，估計生存時間＞4個月。

1.2 診斷標準 依據組織學及細胞學證據，均符合肺癌診斷標準；在此基礎上，符合肺部真菌感染的診斷標準，參照中華醫學會重癥醫學分會制定的重癥患者侵襲性真菌感染的診斷與治療指南［5］，即患者在未使用抗生素時，于晨起清水漱口后，收集深部新鮮痰，于無菌培養皿中進行痰培養，另做涂片進行格蘭染色，連續兩次檢測出同一種真菌為陽性結果。

1.3 治療方法 兩組患者均采用抗真菌藥物治療，第一個24小時使用負荷劑量的伏立康唑6mg／kg·次靜脈注射，每12小時給藥1次，連用2次，而后給予維持劑量4mg／kg·次，每12小時給藥1次；治療期間，治療組在使用伏立康唑的基礎上加用康艾注射液60ml，加入250ml 5%注射用葡萄糖溶液中靜脈滴注，每天1次。對照組治療期間未加用康艾注射液治療。治療過程中均保證患者的基礎治療：患者體溫＞38.5℃時及時給予物理降溫；咳嗽或呼吸困難時及時給予對癥治療。治療期間沒有發生嚴重并發癥。分別于治療兩周后評價療效及并發癥情況。

1.4 評價指標 治療過程中常規記錄觀察患者的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，體溫、血常規、肝腎功能、痰液量及其性狀，胸部CT 或胸片以及相應的標本微生物培養結果。患者機體功能評價以KSP 評分標準［6］為指標，凡治療后KSP 評分較治療前增加≥20分為顯效，≥10分為有效，≥3分為低效，＜3分者為無效，總有效率＝（顯效＋有效）／總人數×100%。臨床總療效評價按照衛生部頒發的抗感染藥物臨床指導原則［7］進行分類。痊愈：患者咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀消失，肺部聽診干濕啰音消失，胸片提示肺部炎性病灶消失；顯效：患者所有臨床癥狀基本消失或者癥狀不明顯，炎性病灶明顯吸收；有效：上述癥狀有所緩解，炎性病灶部分吸收；無效：上述癥狀無緩解，影像學提示病灶未減小或消失。臨床總有效率＝（痊愈＋顯效）／總人數×100%。

1.5 統計學分析 數據用SPSS 13.0軟件進行統計分析，計數資料用獨立樣本的χ2檢驗；計量資料以表示，采用配對t檢驗或兩獨立樣本的t 檢驗，檢驗水準：α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者機體功能評價指標比較 治療兩周后，治療組與對照組機體功能恢復有效率分別為50.0%和31.3%，治療組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者機體功能恢復有效率比較［n（×10－2）］Table 1 Efficient recovery of body function improved

2.2 兩組患者臨床總療效評價結果比較 治療兩周后，治療組與對照組的總有效率分別為59.1%和37.5%，治療組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者相關指標改善情況比較 治療兩周后，兩組患者的體溫恢復時間和住院時間比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而白細胞恢復時間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組患者臨床療效及總有效率比較［n（×10－2）］Table 2 The clinical effect and the total effective rate

表3 兩組患者體溫和白細胞恢復正常時間、住院時間比較（，d）Table 3 The normal body temperature and white blood cell recovery time，hospitalization time

表3 兩組患者體溫和白細胞恢復正常時間、住院時間比較（，d）Table 3 The normal body temperature and white blood cell recovery time，hospitalization time

3 討論

肺癌晚期常常合并有肺部感染，這是晚期肺癌患者死亡最常見的危險因素。而近年真菌感染在肺癌患者肺部感染中所占的比例不斷上升，其死亡率逐漸增高［8］。本文中152例肺癌合并肺部真菌感染的患者中，白色念珠菌及肺曲霉菌是其主要的感染病原菌，其中白色念珠菌占67.3%。白色念珠菌的主要致病機理［9］包括兩部分：一方面，其分泌的磷脂酶A 可將機體上皮細胞切斷，使得真菌更容易侵入機體內繁殖；另一方面，血磷脂酶則可以保護真菌的生長繁殖，因此白色念珠菌感染力強，致病性大。真菌感染往往是由多方面因素引起的，其中最重要的因素是患者自身體質問題，與患者的年齡、免疫水平等有密切關系，與肺癌的類型也有關系，且在治療過程中使用糖皮質激素等藥物可導致機體免疫水平下降，從而使真菌有可乘之機。由于真菌感染往往起病隱匿，癥狀不典型，且臨床未能足夠重視，常常導致誤診漏診，失去治療時機，導致患者死亡。因此，真菌感染應引起臨床醫生的高度警惕，做到早發現，早治療，避免肺部真菌感染導致肺癌患者的死亡。

伏立康唑是一種廣譜抗真菌藥物，是臨床治療侵襲性真菌感染的一線藥物。其主要作用機制是，其主要作用機制是，抑制真菌中有細胞色素P450介導的14α－甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，同時使羊毛甾醇累積，進而達到抗真菌的作用［10，11］。伏立康唑相比于傳統的氟康唑、兩性霉素B、伊曲康唑等抗真菌藥物，其對于白色念珠菌以及曲霉菌等的殺傷力更大，抗菌譜更廣。與兩性霉素B 相比，伏立康唑所引起的不良反應可能性更低，其主要的不良反應包括視覺障礙、皮膚反應、肝酶升高等，大多不良反應較輕，且在用藥后1 小時后消失。因此，伏立康唑對肺部真菌感染的治療具有不可或缺的意義。據相關報道［12］，將63例肺癌合并肺部真菌感染患者隨機分為觀察組（用伏立康唑治療）和對照組（用氟康唑治療），對比兩組病患者治療兩周后的療效和安全性等，結果表明，觀察組的臨床有效率為81.3%，而對照組為54.8%，觀察組遠優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。在不良反應方面，氟康唑組在用藥第3 天后出現8例皮疹，第8天出現20例轉氨酶升高，第6天出現16例胃腸道不適；伏立康唑組在用藥第4天有20例患者出現了輕微視覺改變，第7天有12例患者出現了轉氨酶升高，8例在用藥第8天出現了低鉀血癥，經過保肝、補鉀以及對癥治療后，均恢復正常，說明伏立康唑具有較高的安全性。

康艾注射液是一種中藥復方制劑，由黃芪、苦參素、人參等多味中草藥經現代技術精制而成的靜脈注射液，具有多靶點抑制腫瘤生長、增強機體免疫力和益氣扶正的功效［13］。其中黃芪主要成分為黃芪皂苷，可以顯著增強心肌收縮力，擴張冠狀動脈，保護心肌細胞，清除自由基，改善微循環，增強腎上腺皮質功能，改善腎臟功能，保護肝臟等作用；苦參素中的氧化苦參堿為活性抗癌成分，具有抑制癌細胞生長，抗風濕，抗感染，提升白細胞等作用；人參則有大補元氣、固脫生津及安神等功效。

目前對于腫瘤的治療［13］，我們認為殺傷腫瘤細胞只是其中的一個關鍵部分，更重要的是保護機體的免疫功能。非小細胞性肺癌（NSCLC）患者具有其本身的特殊性，即自身生理功能的減退以及所謂的“荷瘤狀態”，從根本上而言，造成這樣的情況是多方面的［10，14］。機體的免疫功能常常受到抑制，這種抑制，一方面來自于腫瘤自身所釋放的細胞因子及其對機體內分泌情況的影響所致的免疫功能下調；另一方面，由于治療過程中化療藥物的影響，機體骨髓功能狀態受到抑制，從而使免疫能力降低。而這兩種作用所導致的免疫能力降低使得患者治療效果不盡人意，影響患者的生存質量，因此在腫瘤治療過程中注重增強機體免疫力是十分必要的。因此可以考慮在臨床處理腫瘤過程中，在化療的基礎上，給予患者康艾注射液以增強其自身免疫力，改善治療效果。據文獻報道［11］，在治療老年Ⅲ期NSCLC 支氣管動脈灌注新輔助化療中，使用同樣的方法進行化療，而觀察組加用康艾注射液治療后，細胞免疫功能大幅改善，且遠遠高于對照組，而不良反應發生率更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。由此可以證實化療結合康艾注射液治療方法的可行性。本研究結果顯示，使用康艾注射液后機體免疫水平上升，從而增強機體本身對真菌的抗感染作用；加之伏立康唑的外部治療作用，可起到加快治療進度，提高治療效果的作用。而且就目前臨床水平而言［15］，化療只是姑息治療的一種手段，一方面在殺滅腫瘤細胞的同時，也會對人體自身的正常細胞產生殺傷作用。化療的病人常常可見多種不良反應，包括胃腸反應、骨髓抑制、焦慮、抑郁等嚴重的生理和心理反應。因此，化療并不能提升患者的生存質量，只能保證患者茍延殘喘地維持生命。但據臨床實踐證明，康艾注射液對于化療藥物具有減毒作用，可保護骨髓，避免骨髓抑制，提高食欲，增強體力，改善睡眠以及精神狀況，預防惡病質的發生。因此，康艾注射液具有提高患者生活質量的效果。總之，康艾注射液具有阻斷癌細胞DNA 合成，促進癌細胞凋亡，增強淋巴T 細胞與淋巴B細胞的殺傷作用，改善骨髓造血功能，促進白細胞生成等作用［16］。同時康艾注射液還可縮小腫塊，控制和穩定病情，提高患者對癌細胞侵蝕的免疫力，增強體質，止吐止瀉等治療作用。其對應的臨床應用范圍有：①手術期間應用可防止復發，幫助刀口愈合。②適合晚期失去手術機會不能飲食、不能放化療、腸阻塞的重癥患者。③能止痛，縮小腫塊，且無毒副作用。④放化療期間使用，可止吐止瀉，減少不良反應。

從本研究結果可以看出，使用伏立康唑聯合康艾注射液治療的治療組在白細胞恢復時間、體溫恢復時間、住院天數、臨床總有效率和KSP 評分等方面均優于僅用伏立康唑治療的對照組，且各項指標相比均具有統計學意義（P＜0.05），與眾多報告結果一致。總之，康艾注射液具有多靶點抑制腫瘤生長、增強機體免疫力和益氣扶正的功效，與伏立康唑聯合使用時，可以在外用藥物殺滅真菌的同時，通過增強自身免疫力直接抑制真菌的生長與殺滅真菌，從根本上治療真菌感染。因此，兩者聯合使用的療效遠遠好于單獨治療。

4 結論

伏立康唑聯合康艾注射液治療肺癌患者合并肺部真菌感染的臨床療效優于單獨使用伏立康唑治療，不僅可以殺滅真菌，而且可提高患者免疫力和KSP評分，對肺癌合并真菌感染患者具有重要的臨床意義，值得推廣應用。

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