碳青霉烯類藥物致丙戊酸血藥濃度異常影響因素分析＊

仇錦春 許靜 徐進 袁征

（1.南京醫科大學附屬南京兒童醫院藥學部，江蘇 南京 210008；2.河南大學附屬鄭州市婦幼保健院藥劑科，河南 鄭州 450003）

丙戊酸鈉（Valproate Sodium，VPA）具有廣譜抗癲癇作用，為全身性發作或原發全身性癲癇、腦病性癲癇，部分和繼發到全身性癲癇發作的一線或二線治療藥物，臨床應用廣泛，由于其個體差異大，治療范圍窄，臨床需進行血藥濃度監測，從而實現個體化給藥的目的［1］。碳青霉烯類抗菌藥物對革蘭陽性、革蘭陰性需氧和厭氧菌以及多重耐藥菌或產β－內酰胺酶的細菌均具有作用，臨床主要用于嚴重的社區或院內感染的治療。當重癥感染（如化膿性腦膜炎等）導致驚厥或繼發性癲癇時，或接受丙戊酸治療的患者合并嚴重的細菌感染時，臨床很可能同時應用碳青霉烯類抗菌藥物和抗癲癇藥丙戊酸鈉。雖然丙戊酸鈉說明書中“藥物相互作用”和“注意事項”均提到“應當避免對丙戊酸水平穩定的患者聯合使用碳青霉烯類藥物”，但這并未引起臨床醫師的足夠重視，尤其是在沒有條件監測丙戊酸血藥濃度的醫療機構更容易被忽視。本文介紹1例化膿性腦膜炎伴癲癇持續狀態患兒發生的嚴重藥物相互作用，并檢索 MEDLINE 和PUBMED 外文數據庫，查閱1990～2015年間國外公開發行的醫藥期刊中有關碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸相互作用的文獻報道，探討碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉相互作用的可能機制，分析和歸納丙戊酸血藥濃度異常的影響因素，提出此類患者發生藥物相互作用以后的治療建議和藥學監護要點。

1 資料與方法

1.1 病例資料 患兒男性，年齡4 個月2 天，體重10kg，病初因“發熱伴間斷抽搐3 天”于2014年9月16日入住我院兒童重癥監護室治療。入院查體：T 39℃，前囟飽滿，面色蒼白，腦脊液常規及生化示白細胞44×106／L，中性粒細胞比例31.8%，單核細胞比例68.2%，葡萄糖1.92mmol／L，蛋白0.86g／L。追問病史，患者住院前曾有持續抽搐，持續時間1小時以上。根據患者臨床特征和輔助檢查等診斷為“化膿性腦膜炎，癲癇持續狀態，重癥肺炎，嚴重膿毒血癥”等，在重癥監護室給予美羅培南、萬古霉素、阿昔洛韋等治療。9月18日患者反復出現抽搐2次，同時腦電圖提示異常嬰兒腦電圖，故加用丙戊酸鈉治療。在重癥監護室治療10天后，患者癥狀較前有所好轉，轉入神經內科繼續治療。

1.2 治療方法與經過 患兒轉入神經內科后繼續給予美羅培南0.04g靜脈滴注，每8小時1次；丙戊酸鈉120mg 口服，每天2次；萬古霉素0.1g靜脈滴注，每天3次，繼續治療。9月28日患兒有抽搐，表現為雙上肢抖動，持續數秒緩解，故將丙戊酸鈉劑量增加至100mg 口服，每日3次，繼續治療，同時檢查丙戊酸鈉的血藥濃度。9月29日停用萬古霉素治療，繼續美羅培南和丙戊酸鈉治療。9月30日患者抽搐發作4次，丙戊酸鈉血藥濃度僅為4.1mg／L。10月1日患兒仍見頻繁抽搐8次，增加丙戊酸鈉劑量至120mg，每天3次，同時臨時給予苯巴比妥0.05g靜脈推注及甘露醇25ml（5g）以降顱內壓。10月10日停用美羅培南，期間患者抽搐反復發作數次，復查丙戊酸鈉血藥濃度僅1.9mg／L。視頻腦電圖示異常嬰兒腦電圖，加用托吡酯6.25mg口服，每天2次。10月24日再次監測丙戊酸鈉血藥濃度為94.4mg／L，患兒病情趨于穩定，未再出現明顯抽搐發作。

2 結果

患兒在美羅培南和丙戊酸鈉合用第12 天時，通過監測丙戊酸鈉的血藥濃度發現濃度極低，僅為4.1 mg／L，遠低于丙戊酸推薦治療濃度范圍（50～100mg／L）。臨床藥師及時追問并查閱患兒用藥史和血樣采集時間，在排除了漏服、少服等干擾因素的情況下，結合文獻分析，VPA 血漿濃度的降低是由于美羅培南與VPA 合用后發生嚴重藥物相互作用所致。考慮到患兒當時仍有頻繁抽搐發作，仍需抗癲癇藥物治療，同時患兒的感染癥狀仍然尚未完全控制。在兼顧抗癲癇治療的同時為了避免不良的藥物相互作用，藥師認為可調整抗癲癇治療藥物，建議增加苯巴比妥、咪達唑侖或托吡酯、左乙拉西坦治療。醫師采納建議，在加用水合氯醛、苯巴比妥治療不理想的情況下，第24天時更換為托吡酯治療。患兒的抽搐發作次數明顯減少，丙戊酸鈉也在停用美羅培南14 天后恢復到有效治療濃度，患兒病情逐漸穩定，提示癲癇控制良好，見表1、2及圖1。

表1 患兒主要藥物治療過程及丙戊酸鈉血藥濃度監測結果（停藥前）Table 1 Main treatment and the TDM results of VPA serum concentration（pre－administration）

3 討論

3.1 碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉相互作用的分析與評價 自1997年Nagai等［2］首次報道帕尼培南與丙戊酸發生藥物相互作用導致丙戊酸血藥濃度降低以來，碳青霉烯類藥物與丙戊酸之間的藥物相互作用逐漸為大家所關注。到目前為止，MEDLINE和PUBMED數據庫中可檢索到多篇關于此類不良藥物相互作用的報道，涉及亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、厄他培南等碳青霉烯類藥物，其中以美羅培南報道的病例最多［3，4，5，6］。Spriet I等［7］回顧性分析了39例美羅培南聯合丙戊酸鈉治療的患者，包括4例兒童患者。實驗發現，39患者同時接受丙戊酸鈉和美羅培南治療后，VPA 的平均血藥濃度下降了66%；其中19例患者的VPA 濃度下降發生在聯合用藥的24 小時內，且與VPA 的給藥劑量無關；停用美羅培南后7天內VPA血藥濃度仍然保持低下，8～14天才可逐漸恢復至聯合用藥前的水平，提示美羅培南與VPA 存在嚴重的非劑量依賴性的藥物相互作用。Miranda Herrero等［8］則回顧性分析了碳青霉烯類抗菌藥物和VPA 相互作用對28例兒童患者的影響，結果發現，在17例接受24小時VPA 血藥濃度監測的兒童患者中，15例患兒在碳青霉烯類藥物和丙戊酸鈉聯合應用24小時內血藥濃度在下降至治療濃度以下，而在24 小時后所有患兒的VPA 血藥濃度均在治療濃度以下。當美羅培南停藥以后，仍然接受VPA 血藥濃度監測的6 例患兒中，1例患兒在11天之后VPA 血藥濃度達到正常值，其余5例患兒VPA 的血藥濃度在第2天和第8天監測時仍在治療濃度以下。Miranda Herrero對文獻進行整理分析，總結歸納：碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉的相互作用無法通過調整劑量來監控；而且丙戊酸鈉的血藥濃度很難恢復，通常在美羅培南停用以后的3天甚至到3周才可恢復。通過兩篇回顧性的文獻分析，可以看出碳青霉烯類藥物確實可以降低丙戊酸鈉的血藥濃度。與文獻中病例稍有不同的是，本文患者是在美羅培南治療3天后開始服用丙戊酸鈉，所以導致VPA 的基礎血藥濃度降低，在聯合用藥的第12天測得VPA 濃度為4.1mg／L。在停止接受美羅培南治療后，患者在第14 天測得的VPA 濃度為94.4mg／L，已達到有效治療濃度。因此，本文患者停用美羅培南后VPA 濃度變化情況與文獻報道情況基本一致。

表2 患兒主要藥物治療過程及丙戊酸鈉血藥濃度監測結果（停藥后）Table 2 Main treatment and the TDM results of VPA serum concentration（after administration）

圖1 丙戊酸鈉血藥濃度變化趨勢Figure 1 The serum concentrations curve of sodium valproate

3.2 碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉相互作用的影響因素分析 自報道碳青霉烯類藥物與丙戊酸發生相互作用以來，研究者先后以大鼠、家兔等為動物模型，并進一步在Caco－2等細胞模型基礎上研究亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用機制，結果表明，碳青霉烯類藥物對VPA 血藥濃度的影響可表現在VPA 的吸收、分布、代謝和排泄等多個方面。

3.2.1 碳青霉烯類藥物對VPA 吸收過程的影響Kojama等［9］最早以Wistar大鼠為模型，考察碳青霉烯類藥物影響丙戊酸鈉血藥濃度的可能機制。研究提示，帕尼培南可能是通過降低腸道菌群的數量，抑制丙戊酸鈉的肝腸循環而降低丙戊酸鈉的血藥濃度。Torii等［10］以雄性SD 大鼠為模型考察了亞胺培南與丙戊酸鈉的相互作用機制，提出亞胺培南可能是通過減少丙戊酸鈉的腸道吸收而降低口服丙戊酸鈉的血漿濃度的假說。為了進一步驗證其結論，Torri等［11］在另一篇研究中采用Caco－2單層細胞膜為模型，進一步研究碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用。結果發現，亞胺培南和帕尼培南雖然對Caco－2細胞攝取丙戊酸鈉沒有影響，但均濃度依賴性地抑制丙戊酸鈉從頂端到基底側穿過Caco－2單層細胞膜，研究進一步證明了碳青霉烯類藥物能抑制丙戊酸鈉經小腸上皮細胞基底膜側的吸收，而降低丙戊酸鈉的血漿濃度。盡管文獻提供了碳青霉烯類藥物對丙戊酸鈉吸收影響的不同機制，但是考慮到上述碳青霉烯類藥物均是靜脈給藥，直接進入血液循環，且主要通過腎臟排泄，因此碳青霉烯類藥物是否通過降低丙戊酸鈉的吸收而影響其血藥濃度的說法很難明確。

3.2.2 碳青霉烯類藥物對VPA 分布過程的影響Omoda等［12］以雄性Wistar大鼠為模型，并結合兩例患者分析探討了碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用機制。研究分為實驗組和對照組，結果發現，靜脈給予亞胺培南或帕尼培南和丙戊酸鈉后，血漿中總的丙戊酸鈉濃度不變，但是降低了血漿中游離丙戊酸鈉的濃度，增加了丙戊酸鈉在紅細胞中的分布。Omoda等進一步通過分析兩例患者接受丙戊酸鈉和亞胺培南治療的病例得出，亞胺培南降低血漿中丙戊酸鈉的濃度（40%～60%），增加了在紅細胞的分布，和在大鼠模型體內觀察到的結論一致。另有文獻則提到了上述藥物相互作用的機制可能與多藥耐藥相關蛋白（Mrps）有關，多藥耐藥相關蛋白是ATP 依賴的主動轉運蛋白，丙磺舒和吲哚美辛、帕尼培南可以抑制其轉運活性。Ogawa等［13］通過大鼠紅細胞膜體外研究發現，當ATP缺乏時，碳青霉烯藥物對丙戊酸鈉經Mrps的轉運抑制作用消失，從而使VPA 在紅細胞中分布上升而導致血漿中濃度明顯下降，這無疑驗證了Omoda實驗的結論，但是也有研究對此提出異議。Mancl等［14］指出，因為血液中未結合的藥物才能發揮藥理學作用，但是丙戊酸鈉需要穿過血腦屏障才能到達作用部位，因此質疑丙戊酸鈉是否可以通過在紅細胞中分布的增多而增強通過血腦屏障的速率來提高丙戊酸鈉的藥理活性。因此，關于碳青霉烯類藥物是否通過影響丙戊酸鈉的在血液中的分布而降低其血藥濃度的機制需要進一步研究。

3.2.3 碳青霉烯類藥物對VPA 代謝環節的影響丙戊酸鈉在肝臟的代謝，主要是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）作用下，與葡萄糖醛酸二磷酸尿苷（UDPGA）結合生成葡萄糖醛酸化的丙戊酸（VPAG），再通過腎臟排泄。因此理論上可以通過增強丙戊酸鈉的葡萄糖醛酸化過程或者抑制葡萄糖醛酸化的丙戊酸的水解而降低VPA 的血藥濃度。Yamamura等［15］以SD 大鼠為模型分析碳青霉烯類藥物影響丙戊酸鈉在體內代謝的可能機制。試驗對正常SD 大鼠或腎臟切除或肝臟切除的SD 大鼠預先給予帕尼培南或不做帕尼培南預處理，然后靜脈給予丙戊酸鈉，研究表明，與對照組相比，合用帕尼培南使正常或腎臟切除的大鼠體內丙戊酸鈉的半衰期縮短，總清除率增高，但是切除肝臟的大鼠丙戊酸鈉體內處置沒有受到影響，據此推測藥物的相互作用存在于肝臟。實驗中還發現，帕尼培南不影響肝臟對丙戊酸鈉的攝取，但可促進丙戊酸鈉代謝為葡萄糖醛酸化的丙戊酸鈉，從而降低血漿游離丙戊酸鈉水平。緊接著Yamamura等［16］以SD 大鼠為模型進行了另一項試驗，考察帕尼培南對尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）的影響。結果表明，帕尼培南在體內和體外對UGT 代謝丙戊酸鈉的活性沒有影響。但是通過大鼠體內研究發現，帕尼培南可使肝臟的葡萄糖醛酸二磷酸尿苷（UDPGA）水平升高1.7倍，而體外的研究顯示，UDPGA 的升高將導致VPA－G 水平的升高，試驗進一步驗證碳青霉烯類藥物對VPA 代謝環節的影響。目前這種機制被認為是碳青霉烯類藥物降低VPA 血藥濃度的主要原因。

3.2.4 碳青霉烯類藥物對VPA 排泄環節的影響丙戊酸鈉在肝臟經葡萄糖醛酸化后，經腎臟排泄，這一環節可能的相互作用與代謝環節的作用機制有著密切聯系。Yokogawa等［17］選擇家兔為模型動物，考察了美羅培南對家兔體內丙戊酸鈉分布和代謝的影響。研究表明，美羅培南使VPA－G 的尿排泄率顯著升高。而Suzuki等［18］則更進一步地探討了碳青霉烯類藥物促進VPA 排泄的機制，試驗以乙酰肽水解酶為關鍵點考察了帕尼培南和丙戊酸鈉的相互作用機制。研究指出，乙酰肽水解酶（APEH）是胞質中單一的碳青霉烯類抗菌藥物的VAP－G 水解酶，而且重組的人APEH 也可以被帕尼培南抑制。試驗提示膽堿酯酶、羧基酯酶和β－葡萄糖醛酸酶幾乎不參與VPA－G的水解，而APEH 在VPA－G 水解中起關鍵作用，這也是碳青霉烯類藥物主要的抑制靶點，可能與降低VPA 的血藥濃度有關。雖然上述多種作用機制均有可能，但目前關于碳青霉烯類藥物與VPA 相互作用的機制研究仍處于摸索探討階段，其確切的作用機制尚待進一步的研究證實。

4 結論與啟示

對于發生上述藥物相互作用的患者來說，臨床醫師們應該意識到抗驚厥治療失敗所面臨的風險，發生這種情況時，首先應該評估患者病情并及時調整治療方案。通常的治療建議如下：①調整抗驚厥／癲癇治療方案，如換用苯巴比妥、咪達唑侖或左乙拉西坦、托吡酯等藥物，以避免藥物相互作用的發生。②調整抗菌藥物治療方案，如對于化膿性腦膜炎合并驚厥的患者而言，可考慮換用頭孢噻肟、頭孢曲松等血腦屏障穿透性良好的藥物。③頻繁監測丙戊酸血藥濃度，盡早明確其血藥濃度與驚厥發作的關系。

碳青霉烯類抗菌藥物和丙戊酸藥物相互作用機制復雜，涉及吸收、分布、代謝和排泄的各個方面，存在臨床意義的相互作用。雖然目前丙戊酸鈉藥品說明書“藥物相互作用”項下明確提出避免兩者合用，但臨床醫師對此未能足夠重視，仍然容易被忽視。對于臨床重癥感染合并驚厥或癲癇的患者，醫師通常更多地關注患者的治療效果，而較少關注到藥物的相互作用。作為臨床藥師，出于職業的敏感性，更容易發現此類不良藥物相互作用，及時地給出合理的藥學建議，可以很好地體現出臨床藥師的價值。

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