中醫藥抗腫瘤血管生成研究現狀

張俊利（綜述），李宜放（審校）

（山西省中醫藥研究院，太原 030012）

腫瘤的發生、轉移與微血管的生成有密切關系。中醫治療腫瘤應用辨證論治的方法，注重腫瘤患者的“證”，通過對證用藥，同病異治，但缺乏對不同功用中藥抗腫瘤作用機制的分析、歸納。中醫藥治療腫瘤獨特的優勢，其機制之一抗微血管的形成。中醫藥多靶點、多方位抑制腫瘤血管生成，而且沒有西藥靶向藥物的不良反應，因此，研究中藥抑制腫瘤微血管生成機制具有重要意義。現將近年來抗腫瘤血管生成的中藥研究現狀予以綜述。

1 中藥抑制腫瘤血管生成機制

1.1 抑制內皮細胞增殖 部分中藥可直接作用于內皮細胞進而抑制微血管生成。張妮娜等［1］通過實驗發現，半枝蓮可阻斷內皮細胞遷移、下調血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白表達，進而抑制Matrigel栓內微管形成，阻斷腫瘤血管的生成。青蒿琥酯、烏索酸、木黃銅及雷公藤均能抑制血管內皮細胞增殖［2-6］。參麥注射液及白藜蘆亦能抑制血管內皮細胞增殖［7］。

1.2 抑制腫瘤微血管生成因子的轉導途徑 一些抗腫瘤血管生成的中藥直接抑制生長因子或生長因子受體。潘子民等［8］建立小鼠卵巢癌模型，通過免疫組織化學檢測CD34和VEGF的表達，發現人參皂苷Rg3可抑制卵巢癌組織微血管密度的表達，并降低VEGF的表達水平。蜂毒素通過抑制VEGF的表達水平，抑制腫瘤血管生成，進而抑制骨肉瘤裸鼠移植瘤的生長［9］。

1.3 抑制基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的活性 MMP-2和MMP-9與腫瘤發生及增殖有密切關系，張月英等［10］研究發現，蝎毒多肽提取物能抑制DU-145細胞環加氧酶2和MMP-9在信使RNA的表達。

2 抗腫瘤血管生成單藥

2.1 扶正益氣類 扶正類中藥在抗腫瘤治療中主要通過中藥自身的抗腫瘤作用及調節機體的免疫力，增強機體對于腫瘤的免疫應答，間接抗腫瘤。張麗莎［11］研究證實，人參中所含的人參皂苷Rg3在低氧、常氧條件下對人喉鱗癌細胞Hep-2的生長均有抑制作用;人參皂苷Rg3下調缺氧誘導因子的表達，從而抑制VEGF的轉錄活性，阻礙新生血管的生成。Stanley等［12］研究表明，靈芝能抑制前列腺癌癌細胞分泌VEGF，致轉化生長因子β表達下調，以抑制血管生成。

2.2 活血化瘀類 中醫認為，腫瘤的發病與氣滯血瘀、瘀毒內結有密切關系?；钛鲱愔兴幘哂卸喟悬c、多環節抑制腫瘤細胞分化、阻斷新生血管形成、改善供血、改善微循環的作用。1985年，Kuttan等［13］首次提出，姜黃及姜黃素具有抗腫瘤特性。王力強等［14］采用藻酸鹽實驗檢測脂質體姜黃素的抗血管生成作用，證實姜黃素能抑制血管生成。劉曉菲等［15］通過實驗觀察證實，莪術油可逆轉血管生成相關因子VEGF的表達，影響血管生成，并可抑制或逆轉乳腺癌前病變組織的增生。劉菲等［16］經研究證實，壁虎可抑制小鼠肉瘤S180生長，促進細胞凋亡，減少VEGF蛋白的表達，與促進細胞凋亡、抗腫瘤血管新生有關。秦三海等［17］研究證實，地榆根部提取出的三萜類皂苷（地榆總皂苷）在體內外均具有抗腫瘤活性，能抑制小鼠腫瘤組織微血管生成，且作用與抑制腫瘤組織VEGF表達水平有關。

2.3 清熱解毒類 蘆薈是百合科蘆薈屬植物，蘆薈多糖以甘露聚糖為主。盧碧玉和蔡小連［18］通過建立微血管模型證實了蘆薈多糖的抗血管生成作用?，F代藥理研究表明，黃芩屬植物的提取物及單體化合物（如黃芩苷、黃芩素等）具有抗腫瘤作用;體內實驗證實，黃芩提取物可抑制腫瘤的增生，而在體外實驗中，黃芩提取物不僅對各種人腫瘤細胞株的增殖具有抑制作用，而且還有細胞毒活性;黃芩水提取物對雞胚胎的絨毛尿囊膜和牛主動脈上皮細胞有較強的抗血管生成活性［19］。從金蕎麥中提取的單寧類化合物-威麥寧現已制成膠囊，吳學敏等［20］研究威麥寧對小鼠Lewis肺癌移植瘤的影響，發現其能阻斷腫瘤微血管形成。綠茶中主要含沒食子兒茶素沒食子酸酯，可抑制血管內皮細胞生長;研究發現，沒食子酸酯可阻滯細胞外蛋白調節激酶1/2激活，抑制血管內皮細胞表達，從而抑制血管生成［21］。

2.4 中藥復方制劑 目前，學者對中藥復方制劑的研究較少，因復方制劑通過多靶點、多途徑發揮作用，具體機制尚不明確，有待進一步探索。陳達理［22］通過實驗發現，張仲景所創鱉甲煎丸可顯著降低腫瘤的微血管計數，抑制腫瘤VEGF，進而抑制腫瘤血管生成。散結抗瘤方（浙貝、半夏、蜈蚣、白花蛇舌草）能消癥化積、軟堅散結，通過抑制VEGF及缺氧誘導因子的表達，抑制腫瘤血管的生成［23］。小柴胡湯在腫瘤內科被廣泛加減應用，對于乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌的療效確切。張豐華等［24］報道，小柴胡湯對S180荷瘤小鼠瘤體生長有抑制作用;對小柴胡湯組荷瘤小鼠的腫瘤組織行微血管密度檢測發現，瘤組織微血管密度降低，VEGF蛋白表達下降，且在量效上呈負相關，低劑量效果明顯。梁靚靚等［25］研究發現，小柴胡湯對Lewis肺癌的生長抑制作用與下調腫瘤組織的VEGF表達有關。殷華芳［26］研究證實，參脈注射液聯合羥基喜樹堿可明顯抑制腫瘤的生長，可能與下調VEGF的表達、干擾腫瘤血管形成有關;同時還可提高小鼠免疫功能，減輕化療不良反應。

3 小結

通過抑制血管的生成控制腫瘤的增殖、浸潤、轉移為近年來腫瘤治療的熱點。但總的來說，療效與預期相差甚遠，大多只能略微改善臨床癥狀和延長緩解期，不能顯著延長患者的生存期。研究指出，在動物實驗中，抗血管生成方案在短暫改善癥狀的同時，卻可能促進轉移、縮短患者的生存期［27-34］。中醫藥治療腫瘤的特點是辨證論治、整體觀念、扶正祛邪、調節功能、帶瘤生存，從而達到陰陽平和的狀態，進而抑制腫瘤的生長。如何很好地將中藥抗血管生成與中醫證候學有機結合，將成為中醫藥抗腫瘤研究的新課題。

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