中藥藥物動力學研究思路與方法及其在獸醫研究領域中的應用

范博文　鄧　磊　劉　俊　夏冬梅　陳培源　朱海燕　陳義杰　吳正榮湖北博大高科生物技術有限公司，湖北黃石435000；廣東省佛山市順德區博大生物科技有限公司，廣東順德528000

中藥藥物動力學研究思路與方法及其在獸醫研究領域中的應用

范博文鄧磊劉俊夏冬梅陳培源朱海燕陳義杰吳正榮
湖北博大高科生物技術有限公司，湖北黃石435000；
廣東省佛山市順德區博大生物科技有限公司，廣東順德528000

摘要通過對中藥藥物動力學的研究成果進行總結，分析中藥藥物動力學研究的特點，對其研究思路與方法進行闡述，并對其在獸醫領域上的發展趨勢及應用作出展望。

關鍵詞中藥；藥物動力學；研究思路與方法；獸醫研究；應用

范博文，男，1985年生，碩士，技術工程師，研究方向：新型中獸藥開發與產業化。

中藥藥物動力學研究是在西藥藥物動力學基礎上發展起來的一個新領域，將藥物動力學的基本原理應用于中藥，具有其一般性和特殊性。

中藥藥物動力學主要是研究中藥有效活性成分、組分、單方、復方在機體內的吸收、分布、代謝、排泄等過程的動態變化規律及其在機體內時量-時效關系，并用數學方程式和藥動學參數定量地預測這些過程的性質，闡明中藥藥效的物質基礎和作用機理，從而促進中藥新藥的研發、新制劑的改進和質量控制，并設計和優化中藥給藥方案，指導臨床合理用藥。

隨著中藥現代化研究的不斷發展，中藥逐漸被很多國家所接受，其研制開發越來越受到國際社會的重視。在藥學、臨床藥理學、藥理作用機理研究和新藥開發方面，中藥的藥物動力學顯得尤為必要和重要。臨床藥學研究日益得到重視，現代分析檢測手段和設備的大量引入，中藥藥物動力學的研究也正逐步開展。

1　中藥藥物動力學的研究概況

由于中藥復方化學成分的復雜性、中藥藥效的多效性和中醫臨床應用的辯證施治和復方配伍等中醫藥特色，對中藥復方藥物動力學研究有別于化學藥物的藥物動力學研究，具有其特殊性和復雜性。目前，中藥藥物動力學研究方法尚難以完整地分析中藥作用的物質基礎，難以全面闡述中藥作用的科學內涵[1]，對中藥新藥研發的促進作用還有限。隨著高靈敏度的現代分析儀器和測定方法的應用所帶來分析技術的進步和中藥藥物動力學的研究方法多樣化及其創新，中藥藥物動力學的研究仍然取得了較大的進展。我國中藥藥物動力學研究始于1963年陳瓊華教授對大黃的研究[2]，但直到20世紀80年代之后才得到快速發展，是一門年輕的邊緣學科。20世紀80年代，我國藥理研究工作者對中藥有效成分和單味中藥進行了大量的藥動學研究，到20世紀90年代，中藥的藥動學研究重點轉向了中藥復方，研究了一大批中藥復方和中成藥的藥物動力學特征，提出了很多新方法和新理論，為近些年中藥藥物動力學研究提供了一定的理論依據，推動中藥藥動學向更深更高水平發展。

中藥復方以中醫藥理論為指導，是根據具體病癥運用辯證施治和方劑配伍原則而組成。中藥復方藥動學研究的指導思想是要遵循中醫藥整體觀，中藥復方有效成分復雜多樣，其藥效不是單味藥的藥效簡單地相加或毒性相減，這種作用是多靶點的霰彈作用，各種化學成分相互協同或相互拮抗進行整體調節，發揮中藥的藥效。同時，中藥復方是一個龐雜的化學成分系統，多層次、多途徑、多靶點的作用來發揮藥效。中藥復方藥動學的進一步發展有賴于現代科學的研究方法、科學技術和精密的分析儀器。將中醫藥整體觀和現代科學辯證地統一，應用于中藥復方在機體內藥物動力學過程的研究，以達到全面闡述其作用機理和賦予其現代科學內涵的目的。

2　中藥藥物動力學的研究思路

藥物在機體內的吸收、分布、代謝、排泄等過程，是一種動態的過程，這種動態變化的過程影響了藥物在其作用靶組織的濃度。藥物必須在其作用靶組織達到一定的濃度，才能產生相應的藥理效應。中藥的藥物動力學研究區別于化學藥物的藥動學研究，主要在于中藥復方化學成分復雜多樣，相互間易產生較大的干擾，有效藥物成分難以確定，進入機體后經吸收、分布、代謝等一系列復雜微妙的過程，可能生物轉化成其他形式的藥物，而以原有形式存在。

根據中藥在機體內吸收、代謝等特點以及對其研究的不同目的，有學者將中醫藥理論和化藥藥物動力學理論相結合，提出了證治藥物動力學、血清藥理學、中藥胃腸道藥動學、中藥指紋圖譜藥物動力學、藥物動力學與藥效動力學（PK- PD）結合等多種適用于中藥研究的理論和學說，對中藥相關領域研究思路的開拓，具有重要的指導和啟發意義。

2.1證治藥動學

“證治藥動學”假說是由黃熙等[3]于20世紀90年代提出來的，其具有辯證藥動學和復方藥動學兩部分。辯證論治是中醫理論的精髓，辯證藥動學基于中醫證型，研究“證”與藥動學的關系、變化規律等，具有濃厚的中醫特色，其描述和區分疾病的發生與發展的病理學過程，而在人群和不同疾病中，辯證藥動學具有廣泛的統一性。同一藥物在不同的證型中人體內或動物模型的藥物動力學參數存在差異性，經用辯證論治之后，這種差異是可以縮小或消除的。在復方藥動學理論中，藥物根據君臣佐使原則組合形成復方，復方藥動學參數受到組方原則和劑量的改變的影響，且與臨床療效和毒副作用有著密切的關系，對某些中醫基礎理論的詮釋和驗證，具有重要的意義。由于復方藥動學在研究方法上無法區分血藥濃度法和非血藥濃度法，黃熙[4]于1997年將其修正為“復方效應成分動力學”，可明確地描述為復方在體內的活性或毒性成分動力學。任平等[5]研究了四君子湯對脾虛大鼠胃動素及川芎嗪的藥物動力學特征的影響，初步探討了“證”、“辯證施治”與藥動學之間的關系，楊祖貽等[6]分別測定了健康和血虛模型小鼠口服芍藥復方后血液中芍藥苷的濃度，研究了血虛證與白芍有效成分芍藥苷的藥代動力學的關系，這些都為“證治藥動學”假說提供了科學的理論支撐依據。

2.2血清藥理學

中藥血清藥理學是用含有藥物的血清來代替中藥及中藥復方粗提物進行研究的體外藥理實驗方法，由日本學者田代真一等于20世紀80年代末在探討漢方藥研究體系過程中提出來的。該方法是在動物經口給藥后，在一定時間采集血樣，分離血清，用含有藥物的血清測定生物活性。國內學者在近年對此方法進行了深入的探討，并將其應用于中藥復方藥動學研究之中。馬俊等[7]用該方法對頭風飲的藥物動力學進行了研究，以抑制血小板5- HT為指標，結果顯示頭風飲屬一級動力學清除的一房室模型。宋鈺等[8]以含黃芩苷藥物的血清對大鼠PC12細胞氧化損傷的保護作用作為藥效指標，研究黃芩苷在動物機體內藥物動力學和藥效學過程的相關性，并建立黃芩苷PK- PD結合模型，結果顯示效應的時效關系與血清黃芩苷的量效關系是呈正相關的，這為臨床合理給藥提供理論依據。

利用血清藥動學方法研究中藥復方藥物動力學具有多個優點：對同批試驗分離的含藥血清觀察多項藥理學指標，可求出多個藥理效應的藥物動力學參數；指標觀察易于控制；同步測定含藥血清中某一成分的血藥濃度，分析其與哪項藥理指標有關聯，有助于闡明復方作用機制[9]。該方法為中藥復方動力學的研究開辟了一條新思路，其作為一種新的方法學，還需進一步的探索和研究。

2.3中藥胃腸道藥動學

中藥胃腸藥動學是指胃腸道環境等多種因素對中藥復方有效成分的溶出、分解、代謝和吸收的影響，研究各有效成分之間協同或拮抗的作用規律，闡明其在胃腸道內的藥動學變化和藥效的相互關系，其涉及到藥物、機體及其相互作用規律的研究，將中藥藥理學、中藥化學與中藥制劑學有機地聯系到一起，借助以上學科的現代先進的科學技術和手段，探索中藥學和方劑學的理論和經驗，研究中醫藥防治疾病的機制。中藥胃腸藥動學是楊奎等[10]于1998年首次提出的對復方有效成分在胃腸道內溶出、吸收、代謝的動態過程進行藥動學研究的一種思路。中藥胃腸藥動學作為一種系統的研究思路，與中藥血清藥理學研究是同屬藥物在體內過程研究的范圍，相互補充，缺一不可。劉太明等[11]以大鼠在體胃、腸吸收為模型，采用高效液相色譜法測定胃腸灌注液的黃苓苷和黃苓素的含量，分別得到其在大鼠胃內、小腸和結腸內的吸收率，發現黃苓苷具有廣泛的吸收窗，適合制成緩控釋制劑，但黃苓素較黃苓苷更適合制成口服吸收制劑。

2.4中藥指紋圖譜藥物動力學

中藥指紋圖譜的藥動學研究是近些年學者提出來的，先在體外用色譜法建立血漿藥物指紋圖譜作為質控標準，探討藥物在機體內血液相應指紋圖譜的變化規律，得到藥動學參數。因此，指紋圖譜的主要峰面積與藥效相關。楊其絳等[12]研究了銀杏制劑在家兔體內的藥動學，將銀杏提取物加入兔的空白血漿，用RP- HPLC法測定其圖譜，作為標準指紋圖譜，以此來比較銀杏提取物在兔體內的血藥濃度圖譜，研究分析銀杏提取物在家兔體內的藥動學。

2.5藥物動力學與藥效動力學（PK- PD）

藥物動力學與藥效動力學結合研究是指在整體條件下，定量、統一地研究體內的中藥復方成分藥動學過程和藥理效應的動態規律。目前，中藥復方藥效物質基礎研究的關鍵問題是中藥復方進入體內的物質與中藥復方效應可能存在的內在聯系尚未得到科學地闡述，也是作為進一步研究中藥復方藥動學的前提。藥物動力學與藥效動力學的結合模型研究為復方藥動學研究提供了一種全新的研究思路，也是能解決上述關鍵問題的重要措施。甘洪全[13]利用藥動學—藥效學相結合的研究思路，采用HPLC法測定健康男性志愿者口服冠心Ⅱ號湯劑后的血清中阿魏酸濃度，通過觀察健康者無創傷性冠脈血流動力學，結果顯示藥時曲線符合一室開放模型。

2.6群體藥物動力學

群體藥物動力學是從宏觀角度和統計學方法出發，將藥物動力學模型與群體的統計模型有機地結合起來，總結由特殊個體構成群體的藥動學，建立特殊的個體特征和群體藥物動力學之間的相互關系的一門學科。該方法可用臨床零散的數據，精確、快速、便捷地求算得到藥物動力學參數，對臨床用藥和新藥研究具有指導意義。陳文前等[14]利用群體藥動學方法研究分析中藥復方冠心Ⅱ中組分變化對其指標成分在體內的吸收和分布產生的影響，發現該方法具有一定的優越性。

2.7微滲析在體取樣技術

微滲析技術是指在動物組織內植入一個“人工毛細血管”，利用生理灌注溶液對其進行灌注后，組織細胞間液的相應藥物分子通過管壁進入滲析液，分析滲析液中的物質，得到組織液中的物質組成。該技術方法作為一種具有發展前景的在體取樣技術，最早由美國和瑞士的研究人員提出，在20世紀80年代初才逐步發展成熟。到20世紀90年代后期，應用于藥物動力學和藥物代謝研究。有國外研究學者應用血液微滲析技術研究了秋水仙素通過血腦屏障的分布，反映出該技術在中藥藥物動力學和藥物代謝研究領域的應用前景[15]。微滲析用于皮膚、血液等組織器官，可實現在同一動物機體內同時連續、不間斷地檢測多種靶組織和血液的藥物濃度，直接用高效液相色譜法等多種技術方法分析測定滲析液，為生物樣品藥物動力學在線測定奠定基礎。

3　中藥藥物動力學的研究方法

中藥藥物動力學的研究方法主要有生物效應法和體內血藥濃度測定法，早期以生物效應法應用較多，今年逐漸以體內血藥濃度測定法為主，同時，藥動學-藥效學（PK- PD）結合模型的方法也日益增多。體內血藥濃度測定法主要適用于研究有效成分明確的中藥復方藥物，是中藥藥動學研究的經典方法，也是計算藥動學參數最常用、最準確的一種方法；生物效應法可用于有效成分不明確、缺乏化學檢測方法的中藥藥物。

3.1體內血藥濃度測定法

體內血藥濃度測定法與化學藥物的藥物動力學研究原理具有相似性，是以一種或多種藥理作用明確、結構已知的有效成分為指標，利用其在血液、尿液或其他體液、組織中的濃度與其藥理效應呈線性平行關系，通過動態定時測定其濃度隨時間變化的過程，使用藥物動力學軟件進行數據處理，建立藥動學模型，或利用統計矩和生理藥動學模型，計算出各種藥動學參數。蔣學華和李素華等[16]研究了燈盞乙素在家犬體內的藥物動力學，用PHLC法測定燈盞乙素在家犬血漿中的濃度，結果顯示燈盞乙素在家犬體內的藥時曲線符合三室模型，且靜注給藥后，家犬血漿中的燈盞乙素濃度下降迅速，這表明燈盞乙素在家犬體內消除半衰期短。肖鳳霞等[17]采用高效液相色譜法，以藥動學軟件擬合藥時曲線，測定大鼠血清中烏頭生物堿的血藥濃度，得到其藥動學參數，從而確定四逆注射劑在大鼠體內的時-量效關系，了解四逆湯制劑在大鼠體內的動力學過程，結果顯示，烏頭生物堿在大鼠體內呈一級動力學消除。蘇濤等[18]對馬兜鈴酸Ⅰ經口給藥后在大鼠體內的藥動學特點進行了研究，發現馬兜鈴酸在大鼠體內的分布具有器官特異性。劉史佳等[19]以5 mg/kg的單劑量對大鼠靜注給藥后，利用LC- MS法測定大鼠血漿中柴胡皂苷a的藥物濃度，經DAS軟件擬合并計算藥動學參數，結果表明其藥時曲線呈二室模型，且方法簡便、靈敏、快速，有較強的專屬性，可用于柴胡皂苷a在體內大量樣品的定量分析和藥動學研究。

3.2生物效應法

中藥成分十分復雜，且單味中藥或中藥復方的有效成分及其作用機制尚不明確。采用體液藥物分析方法求得的中藥藥動學參數代表中藥整體藥動學具有很大的局限性。因此，根據生物效應的變化取決于機體內藥物含量的原理，出現了通過測定生物效應的隨時間變化過程反映機體內藥物含量的變化過程來研究藥動學的生物效應法。

生物效應法是以中藥藥效為指標來研究其藥物動力學，計算求得藥動學參數，適用于組方復雜、有效成分不明確或缺乏微量定量化學檢測方法的中藥及其制劑。生物效應法主要包括藥理效應法、藥物累積法和微生物法，體現了整體觀，為中藥藥動學的進一步研究奠定了基礎。

1）藥理效應法。藥理效應法是我國醫藥研究者最常用的一種中藥藥動學研究方法，由Smolen于20世紀70年代提出來的，常以某一項藥理效應為指標，以量效關系曲線作為用藥后各時間段藥物作用強度與藥物濃度的換算曲線，進而推斷表觀藥動學參數。肇麗梅等[20]建立小鼠熱板致痛模型，以鎮痛效應為指標，測定黃苓苷及清熱合劑的藥動學參數，發現其經口服給藥后體存藥量的表觀動力學過程符合一室開放模型。趙智強等[21-23]分別以抗驚厥、鎮靜和催眠作用為指標，對天麻鉤藤飲、鎮肝熄風湯和建瓴湯三種平肝熄風方劑在小鼠體內的藥動學特征進行研究，結果顯示三方均具有抗驚厥、鎮靜劑催眠作用，且呈現相應的量效關系。盧賀起等[24]以血小板聚集抑制率為藥效指標用四物湯對家兔進行藥動學研究，結果顯示家兔口服四物湯后的體內過程符合一室模型，藥物吸收半衰期和消除半衰期分別為0.37 h和0.47 h，且效應維持時間為1.9 h。

2）藥物累積法。藥物累積法也稱為記性死亡率法或LD50補量法，是將藥物動力學中的血藥濃度多點測定的原理與動物急性死亡率測定藥物蓄積性方法相結合，用多組動物按不同時間間隔給藥，求出不同時間機體內藥物存留百分率的動態變化，以此求得藥動學各參數。肖鳳霞等[25]利用藥物累積法對四逆注射劑在大鼠體內的藥動學過程進行了研究，觀察不同間隔時間累積給藥的毒性效應，結果顯示在不同間隔時間累積給藥后，動物的死亡率不同，反映出不同大小的毒性效應，解釋了藥物制劑的毒性效應在大鼠體內呈一級動力學過程。王堯先等[26]利用藥物累積法估測了胃福沖劑、健腦抗衰膠囊、補腎抗栓片和生脈飲4種復方制劑的藥動學參數，發現其均屬一級動力學消除過程，胃福沖劑和補腎抗栓片屬一室模型分布，健腦抗衰膠囊和生脈飲屬于二室模型分布。劉延福等[27]利用這種方法進行研究，發現附子理中丸在小鼠體內屬于一級動力學消除過程，呈現二室開放模型分布。周莉玲等[28]利用藥物累積法與血藥濃度法對青藤堿制劑（痛風寧片）進行比較研究，結果顯示兩種方法在測定數據上具有較好的線性關系，且藥動學參數AUC基本保持一致。

3）微生物法。微生物法又稱為瓊脂擴散法，適用于具有抗菌活性的中藥復方，選擇適宜試驗的菌株，根據抗菌藥物在含有試驗菌株的瓊脂平板中擴散，產生抑菌環，在一定范圍內，其抑菌環直徑大小與濃度呈線性關系，測定體液等生物樣品的濃度，擬合模型求得相關藥動學參數。潘嘉等[29]以抑菌效應法為指標，測定川芎揮發油的藥動學參數，結果顯示其藥動學參數符合一室開放模型。王西發等[30]利用微生物測定法檢測家兔血清中鹿蹄草素的濃度，發現鹿蹄草素在家兔體內的藥物動力學過程符合二室模型，并求得藥動學各參數。

4　中藥藥物動力學在獸醫研究領域中的應用

目前，獸醫中藥有效成分的藥物動力學研究已經取得了較大的發展，較為深入地研究了鶴草酚、青蒿素、青蒿酯鈉、青蒿琥珀、丹參酮、大西苷等獸醫中藥有效成分的藥物動力學，同時，對苦參素及類似物氧化苦參素、槐果堿、槐胺堿等獸醫中藥有效成分化學結構類似物的脂水分配系數與其藥動學關系也進行了研究[31]。獸醫中藥復方的藥動學研究，特別是獸醫中草藥復方的群體動力學研究，有待進一步的發展。獸醫中藥復方是中獸醫辯證論治理精髓的具體表現，也是中獸醫治病的主要臨床方式。利用現代科技闡述獸醫中藥復方的組方原理、物質基礎以及作用機制是獸醫中藥復方研究的重點內容，也是中獸醫藥邁向現代化的需要。獸醫中藥復方藥物動力學的研究對闡明其組方原理和作用機理，提高中藥復方制劑的質量，促進臨床合理用藥均具有重要的指導意義，也為研制獸醫中藥新藥奠定科學理論基礎。

中藥復方藥動學的研究在許多問題上需進一步的探索，尤其是在研究方法上需進行改進。針對不同中藥復方的特點和研究目的，選擇適當的試驗方法，是進行獸醫中藥復方藥動學研究的關鍵所在。而對于研究復雜的獸醫中藥復方藥動學，可考慮聯合應用2種或2種以上的研究方法，以避免研究結果的片面性。

中藥藥動學研究的新理論和新學說不斷進步和完善，為獸醫中藥復方藥物動力學提供新的研究方法和思路。在檢測方法上采用分析化學、生物化學以及中藥化學等基礎研究成果，利用高靈敏度的先進檢測儀器，檢測獸醫中藥微量有效成分，為獸醫中藥復方藥動學-藥效學的研究創造條件，為制定獸醫中藥復方量化標準提供科學的依據。

中獸醫方劑歷史悠久，數量龐大。遵循中獸醫藥理論，進行中獸醫方劑特別是經典古方藥物動力學研究，闡明其物質基礎、作用機制和作用特點，分析其組分和配伍變化規律，有助于提高其臨床應用的水平和療效，促進中獸醫學術的發展，加速中獸醫藥和中西獸醫藥結合的現代化進程。中獸醫藥配方的不斷改進，也有利于創制新方，研制新藥，制定獸醫中藥復方的質量標準，促進中獸醫藥學學科的進步和發展。

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收稿日期：2015- 05- 16