補陽還五湯在呼吸系統疾病中的應用及機制探討

張先元，曹 梔，劉西洋，董 滟

(1.成都中醫藥大學，四川 成都 610075；2.成都中醫藥大學附屬醫院 呼吸科，四川 成都 610075)

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補陽還五湯在呼吸系統疾病中的應用及機制探討

張先元1，曹 梔1，劉西洋1，董 滟2*

(1.成都中醫藥大學，四川 成都 610075；2.成都中醫藥大學附屬醫院 呼吸科，四川 成都 610075)

對補陽還五湯在呼吸系統疾病中的應用及其作用機制進行綜述。補陽還五湯的作用機制主要為改善血液流變學及血流動力學，抑制血小板聚集、抗血栓形成，調節免疫和抗感染、抗氧化。

補陽還五湯；呼吸系統疾病；臨床應用；作用機制

補陽還五湯出自王清任《醫林改錯》，方由赤芍、川芎、當歸尾、地龍、黃芪、桃仁、紅花組成，具有補氣活血通絡的功效，主治中風之氣虛血瘀證。本方既是益氣活血的代表方，又是治療中風后遺癥的常用方。目前中醫界應用此方日趨廣泛，近年的臨床及動物實驗研究表明，該方及其制劑在防治呼吸系統疾病上的作用日趨突顯，故筆者將其做一回顧性總結，以期為今后的研究提供參考。

1 補陽還五湯在呼吸系統疾病中的應用

1.1 慢性肺源性心臟病

簡稱肺心病，是指由支氣管—肺組織、胸廓或肺血管病變致肺血管阻力增加，產生肺動脈高壓，繼而右心室結構或(和)功能改變的疾病[1]。肺動脈高壓是肺心病發病的關鍵環節，而慢性缺氧、高碳酸血癥刺激骨髓造血功能增強，引起代償性紅細胞增多，血黏度增加，血容量增多，是形成肺動脈高壓的重要因素[2]。紅細胞壓積和D-二聚體與肺動脈收縮壓呈正相關，提示血液高凝狀態是導致肺心病的關鍵因素之一[3]。孫智霞[4]將80例肺心病患者隨機分為觀察組和對照組各40例，對照組給與常規西醫治療，觀察組在對照組治療的基礎上加用補陽還五湯口服，30天后觀察血液流變學指標(全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞壓積、紅細胞沉降率、紅細胞電泳時間、血漿黏度)、D-二聚體含量及肺功能指標(LVEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC)、動脈血氣指標(SaO2、PaO2、PaCO2)的變化，結果顯示治療后兩組各項指標均顯著優于治療前(P<0.05或P<0.01)，且觀察組改善情況顯著優于對照組(P<0.05或P<0.01)。陳奎[5]將120例肺心病患者隨機分為治療組和對照組各60例，兩組均接受西醫常規治療，治療組在此基礎上口服加味補陽還五湯，15天后觀察臨床癥狀體征改善情況和血漿內皮素-1(ET-1)水平的變化，結果顯示治療組總有效率(93.0%)與對照組總有效率(68.0%)比較差異有統計學意義(P<0.01)，且治療組治療后血漿ET-1(69.8±15.8)ng/L顯著低于對照組(78.1±15.1)ng/L，有統計學差異(P<0.01)。

1.2 慢性阻塞性肺疾病

簡稱慢阻肺，是一種常見的呼吸系統慢性疾病，其特征性的病理生理變化是持續氣流受限致肺通氣功能障礙，病程呈進行性發展，目前治療上仍有一定困難。有研究證實慢阻肺急性加重期病情嚴重程度與血瘀證之間呈正相關，瘀血可能是慢阻肺急性加重的促進因素之一[6]。陳寶華[7]將30名45～74歲的COPDⅡ～Ⅲ級穩定期合并有肺間質纖維化的患者隨機分為對照組和試驗組，對照組給與沙美特羅/丙酸氟替卡松(舒利迭)50/500μg粉吸入劑，每次1吸，每日2次，試驗組在對照組治療基礎上加用補陽還五湯免煎劑，治療3個月后觀察兩組患者用藥前后癥狀、體征、肺功能、影像學改變等指標，進行臨床-影像-生理(CRP)評分，結果顯示試驗組CRP總分、臨床評分(C)、影像評分(R)、生理評分(P)均較對照組降低(P<0.05)，提示補陽還五湯對慢性阻塞性肺疾病合并肺間質纖維化患者的臨床癥狀、肺功能均有一定改善作用，對延緩影像學改變亦有一定幫助。李耿[8]將72例COPD合并肺性腦病的患者隨機分為兩組，對照組給予吸氧、抗感染、解痙平喘排痰、無創機械通氣等常規治療，治療組在常規治療的基礎上給予口服或胃管鼻飼補陽還五湯，觀察治療后患者意識及血氣指標變化，結果顯示治療組有效率(91.67%)明顯高于對照組(63.89%)(P<0.05)，且治療組PaO2和PaCO2也明顯優于對照組(P<0.05)，提示補陽還五湯能明顯改善COPD合并肺性腦病患者的臨床癥狀和體征，改善酸堿失衡，提高PaO2，降低PaCO2，提高搶救成功率。

1.3 肺間質纖維化

該病是由多種原因引起的彌漫性肺部炎癥性疾病，病變主要累及肺間質，也可累及肺泡上皮細胞及肺血管。以肺間質細胞的增生和膠原蛋白為主的細胞外基質過度沉積為主要表現，至今發病機制不明，且沒有理想的治療方法[9]。楊晗等[10]將144只健康雄性SD大鼠隨機分組，一次性氣管滴注博來霉素復制肺纖維化大鼠模型，采用逆轉錄-聚合酶鏈反應法(PT-PCR)檢測大鼠肺組織TGF-β1 mRNA、Smad3 mRNA的表達，結果提示補陽還五湯可以明顯改善模型大鼠肺組織肺泡炎和肺纖維化程度，抑制博來霉素誘導的肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1 mRNA、Smad3 mRNA的表達上調，從而減輕肺纖維化程度。王飛等[11]將大鼠氣管內一次性注入博來霉素制備肺纖維化模型，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清及肺泡巨噬細胞(AM)培養上清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，結果顯示模型組各期支氣管肺泡灌洗液(BALF)細胞計數及BALF上清中TNF-α含量較正常對照組明顯升高，補陽還五湯組較模型組明顯降低，提示抑制TNF-α的釋放可能是補陽還五湯防治肺纖維化的機制之一。

2 防治呼吸系統疾病的作用機制探討

2.1 改善血液流變學及血流動力學

慢阻肺、肺間質纖維化及肺心病患者均存在輕重不等的血流瘀滯狀況[12-14]，即中醫之血瘀證。補陽還五湯可明顯改善血液的濃、黏、凝、聚狀態，對血液流變學的多項指標均有顯著改善作用[15]。動物實驗表明補陽還五湯可以降低高、中、低切變率下的全血黏度、血漿黏度，減輕紅細胞壓積，降低纖維蛋白原濃度，增強紅細胞變形能力[16]。李偉等[17]加用補陽還五湯治療肺心病合并高黏血癥，結果證實補陽還五湯能明顯改善患者的血液流變學,糾正血液的高凝狀態, 抑制血栓形成，從而有利于改善心肺功能。

2.2 抑制血小板聚集、抗血栓形成

慢阻肺、肺間質纖維化及肺心病患者發病或病情加重均與血栓形成密不可分[18-20]。血栓形成的病理生理學基礎之一是內皮細胞功能異常，在病理狀態下，當血管內皮細胞受損或激惹時可激活血小板并引起其黏附，同時使抑栓物質如一氧化氮(NO)、前列環素(PGI2)及其受體系統功能降低，而促栓物質如內皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)合成增加或活性增強[21-22]。張繼平等[23]對補陽還五湯體內外血小板活化因子( PAF)含量及其受體活性以及血小板聚集功能等方面進行了系統研究，發現補陽還五湯體外給藥能明顯抑制PAF誘導的家兔血小板聚集反應。張小鴻等[24]綜述報道，補陽還五湯中的黃芪能多成分、多靶點地保護內皮細胞形態，促進內皮細胞增殖，促進血管生成，抑制內皮細胞凋亡與黏附，調節內皮活性物質分泌，改善血管內皮舒張功能，促進一氧化氮(NO)產生。同時徐軍[25]報道補陽還五湯方中其他單味藥也通過對內皮細胞受損后所表達的促栓因子(如TXA2、ET等)的影響,保護內皮細胞的功能，達到抗血栓形成的目的。

2.3 調節免疫

朱曉晨[26]將30只小鼠隨機分為正常組、模型組和治療組，治療組給予補陽還五湯, ELISA法測循環免疫復合物(CIC)的含量, 觀察檢測T淋巴細胞E花環形成率, 吞噬細胞的吞噬率等指標，結果顯示補陽還五湯治療組的循環免疫復合物的含量、E花環形成率、吞噬細胞的吞噬率與模型組比較差異均有統計學意義(P<0.05) , 提示補陽還五湯可提高機體免疫力, 對于臨床中利用補陽還五湯提高患者的免疫狀態有著重要的指導意義。閆琪[27]在西藥治療的基礎上, 口服加味補陽還五湯(補陽還五湯加陳皮、白術)治療20例老年急性發作期的慢性肺心病患者1個月, 觀察其治療前后外周血 T 淋巴細胞亞群及右室功能的變化, 并與20例單純使用西藥治療的老年患者進行對照，結果顯示治療后老年肺心病患者的外周血T淋巴細胞亞群和右室功能明顯改善(P<0.01或P<0.001) , 且加味補陽還五湯組優于單純西藥治療組(P<0.05或P<0.001) 。提示加味補陽還五湯能夠良好調節老年慢性肺心病患者的免疫功能, 改善右心室功能。

2.4 抗氧化作用

有研究[28]證明抗氧化劑在肺纖維化動物模型和IPF的試驗治療中都有抗纖維化作用。同時慢阻肺的發病機制包括氧化應激機制，說明氧化應激增加與兩病發病密切相關。石關桐等[29]研究發現補陽還五湯可以保護氧化酶活性, 清除缺血缺氧組織所產生的大量自由基,抑制自由基介質的脂質過氧化連鎖反應, 穩定細胞膜, 從而促進損傷細胞的恢復。邢三麗等[30]的研究也證實了上述結論。

3 結語

補陽還五湯“補”“通”兼施，可以從疾病的多個環節進行干預，是治療慢阻肺、肺心病、肺間質纖維化等疾病良好的輔助藥，但目前對于補陽還五湯在呼吸系統疾病中的研究尚有一些不足之處 ,主要表現在：①研究的廣度不夠，目前研究多集中在慢阻肺、肺心病、肺間質纖維化上，對其他呼吸系統疾病的研究較少；②研究深度不夠，尚可進一步從基因、細胞信號轉導通路及分子水平等方面著手研究。同時應針對不同的疾病采取最適當的配伍及劑量、劑型調整。

[1] 葛均波,徐永健.內科學[M].北京:人民衛生出版社,2013,110.

[2] 葉曉芳,劉雙,楊京華.肺心病患者血漿D-二聚體水平和肺動脈收縮壓及二氧化碳分壓的相關性分析[J].心肺血管病雜志,2008，27(2):89.

[3] 吳文娜,王良興,陳少賢.慢性阻塞性肺病患者血沉、紅細胞壓積、D-二聚體、肺動脈收縮壓的相關性[J].實用醫學雜志,2009,25(19):3238.

[4] 孫智霞.補陽還五湯佐治肺心病的療效及其對血液流變學指標的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(12):285-288.

[5] 陳奎.加味補陽還五湯對慢性肺源性心臟病血漿內皮素-1的影響[J].現代中西醫結合雜志,2008,17(2):163-176.

[6] 許堅,許桂媚.慢性阻塞性肺疾病急性加重期與與血瘀證關系的研究[J].新中醫，2011,43(3):29-30.

[7] 陳寶華,補陽還五湯治療慢性阻塞性肺疾病合并肺間質纖維化的臨床觀察[D].成都:成都中醫藥大學,2013.

[8] 李耿.補陽還五湯佐治慢性阻塞性肺病合并肺性腦病36例臨床分析[J].西部中醫藥,2012,25(4):62-63.

[9] 張麗,鄒立群.肺纖維化的治療現狀及展望[J].腫瘤預防與治療,2009,22(1):100.

[10] 楊晗,王飛,王全林,等.補陽還五湯對肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1/Smad3表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(24):240-244.

[11] 王飛,陳平,曹國萍,等.補陽還五湯對肺纖維化大鼠肺泡巨噬細胞腫瘤壞死因子的影響[J].中藥藥理與臨床,2005,21(3):5-7.

[12] 張偉,谷明明.血瘀與慢性阻塞性肺疾病的相關性探討[J].中醫藥導報,2012,18(7):3-5.

[13] 龔婕寧.養肺活血法治療肺纖維化組方用藥規律辨析[J].浙江中醫雜志,2004,39(10):438.

[14] 劉永平.從瘀論治慢性肺源性心臟病體會[J].新中醫，2011,43(12):133.

[15] 付振,張念平,時曉東,等.補陽還五湯的藥理研究[J].中國醫學創新,2010,7(6):178-179.

[16] 肖洪彬,王駿,劉麗萍,等.補陽還五湯對老齡大鼠血液流變學的影響研究[J].中藥藥理與臨床,2007,23(5):21-22.

[17] 李偉,孫建.加用補陽還五湯治療慢性肺源性心臟病合并高粘血證26例[J].廣西中醫藥,2007,30(2):14-15.

[18] 許堅,許桂媚.慢性阻塞性肺疾病急性加重期與血瘀證的關系研究[J].新中醫,2011,43(3):29-30.

[19] 謝美云，張素云，金蘭花，等.肺心病急性加重期溶栓治療的療效[J].臨床肺科雜志，2003,12(4):333-334.

[20] 丘韶校,徐平,宋衛東.特發性肺纖維化的研究進展[J].罕少疾病雜志,2009,16(2):54-57.

[21] DADIK VARON D, TAMARIN I, ZIVETIN A,et al.Homoeysteine and oxidized low density lipopmtein enhanced platelet adhesion to endothelial cells under flow condition:distince mechanisms of thrombogenic modulation[J].Thromb Haemost,2000,83(2):338-344.

[22] PEARSON JD.Endothelial cell function and thrombosis[J]. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol,1999,12(3)：329-341.

[23] 張繼平，李長齡,郭欣欣,等.補陽還五湯注射液對PAF誘導的家兔血小板聚集功能的影響[J].中國中醫藥信息雜志,2000,7(3):36-37.

[24] 張小鴻,徐先祥,汪寧卿.黃芪保護血管內皮細胞作用機制研究進展[J].中國藥學雜志,2013,48(18):1526-1530.

[25] 徐軍,齊法蓮.黃芪對心血管疾病的藥用價值及作用機制[J].放射免疫學雜志,2004,17(2):135-136.

[26] 朱曉晨,田昕,楊傲然,等.補陽還五湯對氣虛血瘀型小鼠免疫功能影響的實驗研究[J].世界中醫藥,2010，5(1):67-68.

[27] 閆琪,李麗賢,姜麗紅,等.加味補陽還五湯對老年慢性肺心病患者細胞免疫功能和右心室功能的影響[J].中國老年學雜志,2003,23(10):680-681.

[28] BEHR J,M AIER K, DEGENKOLB B, et al. Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis:ad junctive therapy to maintenance immunosuppression[J].Am J Respir Crit Care Med,1997,156(6):1897.

[29] 石關桐,石印玉,李文凱,等.補陽還五湯對周圍神經損傷修復的實驗研究[J].中國中醫骨傷科雜志,1997,5(5):1-3.

[30] 邢三麗,李振華,孫晉,等.補陽還五湯的抗氧化作用[J].解剖學雜志,2005, 28(5):529-531.

(責任編輯：魏 曉)

2014-10-11

張先元(1988-),女,成都中醫藥大學碩士研究生,研究方向為呼吸病與老年病臨床研究。

董滟(1961-),女, 成都中醫藥大學附屬醫院主任醫師，博士生導師，研究方向為呼吸系統疾病的治療。

R256.1;R714.253

A

1673-2197(2015)03-0063-03

10.11954/ytctyy.201503026