質子泵抑制劑與腹腔鏡手術治療胃食管反流病的Meta 分析

朱寶宇 施春雨 馮野

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)嚴重地影響人類的健康。質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)作為治療GERD 的常用療法，腹腔鏡抗反流手術(laparoscopic antireflux surgery，LARS)治療GERD 越來越得到廣大患者的重視及青睞。本文通過總結分析國內外相關研究，比較PPI 和LARS 在GERD 的治療中的相關綜合評價。

資料與方法

一、一般資料

1.檢索策略:我們以英文關鍵詞“Gastroesophageal reflux disease，Proton pump inhibitors，Laparoscopic surgery”分別檢索Pubmed 數據庫(1994 ～2014.12)、Embase 數據庫(1995 ～2014.12)、Cochrane 對照試驗的中心資料庫(2005 ～2014.12)。以中文關鍵詞“質子泵抑制劑治療/質子泵抑制劑(PPI)、腹腔鏡手術/腹腔鏡抗反流手術、GERD (gastroesophageal reflux disease)/胃食管反流病”檢索萬方數據庫(1994 ～2014.12)、中國期刊全文數據庫(1994 ～2014.12)。

2.文獻納入標準:(1)所有關于PPI 及腹腔鏡手術療法對比治療GERD 的已發表的中文和英文隨機對照試驗文章;(2)所納入的患者均被明確診斷為GERD，臨床分類、性別、年齡以及受累部位程度不限制。

3.文獻排除標準:(1)與反流性食管炎無相關性的的研究;(2)非同時包含PPI 及腹腔鏡手術治療對照的研究;(3)有隨機組無對照組，有對照組無隨機組的試驗;(4)涉及病例報告、個案及Meta分析。

4.干預措施:試驗組均為腹腔鏡手術治療，對照組均為PPI 治療。

5.結局指標:(1)治療失敗:術后或服用PPI后，還需用其他手段控制改善癥狀，或用藥增加劑量后，癥狀無緩解;(2)經濟評價(1 年內);(3)治療后癥狀(不良反應):即反酸、胃灼熱、腸胃脹氣、腹脹、腹瀉等術后消化道癥狀;(4)胃腸道癥狀評定量表:即患者被要求評價GERD 癥狀如下:胃灼熱、反流，腹脹，吞咽困難，上腹部的/胸骨后的疼痛等癥狀，每個癥狀得分根據嚴重程度和發作頻率的評估(值從0 變化到12，產生總的分數0 ～60);(5)生活質量的總體評估指數:患者治療后健康狀態和主觀滿意度。

二、文獻質量評估

本研究采用Jadad 量表進行方法學質量評估。包括以下幾個方面:(1)文獻是否采用隨機分配方法;(2)文獻是否隱藏隨機方案;(3)文獻是否采用盲法;(4)文獻是否報告撤出以及退出的病例。如若以上4 條標準均滿足，則文獻評價為A 級;若4 條標準中存在任意一條或多條僅有部分滿足(或不清楚)，則文獻評價為B 級;如若文獻存在任意一條或多條完全不滿足(或未經使用、不充分或者不正確)，則評價文獻為C 級。

三、統計學分析

本Meta 分析采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 軟件。應用χ2檢驗對納入研究結果進行異質性檢驗，檢驗標準為:當χ2的檢驗結果為P ＜0.10，I2＞50%時，則提示被納入研究間有統計學異質性，故采用選擇隨機效應模型進行Meta 分析，并要求盡可能找出異質性來源，對存在的異質性進行亞組分析或者敏感性等相關分析;若當χ2的檢驗結果為P ＞0.10，I2＜50%時，則提示被納入研究結果間無統計學異質性，即采用固定效應模型進行Meta分析。Meta 分析使用合并優化比(Odds ratio，OR)及其95%可信區間(95% CI)多維分析指標。合并效應量的檢驗依據Z 檢驗得到的檢驗結果P 值，若P ＜0.05，則表明多個研究合并效應量有統計學意義，若P ＞0.05，則說明多個研究合并效應量間沒有統計學意義。

四、發生偏倚的分析

本Meta 分析利用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 軟件進行倒漏斗圖繪制，如若漏斗圖呈現上窄下寬、左右大致對稱，則提示不存在發生偏倚;若漏斗圖呈現明顯的上寬下窄或左右不對稱，則說明存在發生偏倚。對發生偏倚超過5 篇的目的指標進行發生偏倚描述。

表1 納入文獻情況

五、敏感性分析

將納入研究指標逐一排除后對于剩下的研究進行Meta 分析，進行靈敏度和特異度評價匯總。如若最終結果變化不大，則表示納入文獻的穩定性好，Meta 分析結果可靠;反之，則提示納入文獻的穩定性較差。

結 果

一、納入研究的情況

本研究經過初次篩選共獲得368 篇相關文獻，通過仔細閱讀文獻全文，最終納入文獻13 篇［38-50］(文獻篩選流程見圖1)。13 篇文獻共納入患者3 623例，腹腔鏡手術治療組(試驗組)為1 793 例，PPI 治療組(對照組)為1 830 例。總結各納入研究的情況見表1。

二、質量評價

按照前文敘述的方法學質量評價標準，最終納入研究的13 篇文獻中A 級文獻為8 篇，B 級文獻為5 篇。總結納入各個研究質量評價的結果見表2。

三、Meta 分析結果

1.胃腸道癥狀評定量表(gastrointestinal symptom rating scale):6 項研究均比較了腔鏡手術治療組與PPI 治療組的胃腸道癥狀評定量，共納入1 160 例患者，腔鏡手術治療組580 例，對照組584例［39，43，45-47，49］。各研究之間有異質性差異(P ＜0.001，I2=92%)，因此本研究應用隨機效應模型對效應量進行合并分析。最終Meta 分析結果示腔鏡手術治療組與PPI 治療組兩組間差異無統計學意義(OR= -0.20，95% CI 為-0.65 ～0.26，P =0.40)(圖2)。

表2 研究的質量評價

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 胃腸道癥狀評定量表森林圖

圖3 生活質量的總體幸福指數森林圖

圖4 經濟評價森林圖(1 年內)

圖5 治療失敗森林圖

圖6 治療后不良反應森林圖

2.生活質量的總體幸福指數(quality of life general well-being index):5 項研究比較了腔鏡手術治療組與PPI 治療組，共納入1 034 例患者，試驗組488 例，對照組546 例［39，43，45-46，49］。各研究之間存在異質性差異(P ＜0.000 01，I2=94%)，因此選用隨機效應模型對效應量進行合并分析。結果顯示腔鏡手術治療組與PPI 治療組兩組間差異無統計學意義(OR=0.55，95% CI 為-0.09 ～1.18，P =0.09)(圖3)。

3.經濟評價(economic evaluation，1 年內):2 項研究均比較了腔鏡手術治療組與PPI 治療組，共納入260 例患者，試驗組154 例，對照組104 例［40，42］。各研究之間存在異質性差異(P ＜0.001，I2=97%)，因此應用隨機效應模型對效應量進行合并分析。Meta 分析結果顯示腔鏡手術治療組與PPI 治療組兩組間差異有統計學意義(OR =1.89，95% CI 為0.24 ～3.53，P=0.02)(圖4)。

4.治療失敗(treatment failure):3 項研究比較了腔鏡手術治療組與PPI 治療組，共納入987 例患者，試驗組479 例，對照組508 例［38-39，41］。各研究之間并無異質性差異(P =0.27，I2=25%)，因此選用固定效應模型對效應量進行合并分析。Meta 分析結果顯示腔鏡手術治療組與PPI 治療組兩組間差異有統計學意義(OR =1.61，95% CI 為1.06 ～2.42，P=0.02)(圖5)。

圖7 胃腸道癥狀評定量表漏斗圖

圖8 生活質量的總體幸福指數漏斗圖

5.治療后不良反應(after treatment the symptoms):3 項研究均比較了腔鏡手術治療組與PPI 治療組，共納入716 例患者，試驗組350 例，對照組366例［39，45-46］。各研究之間存在異質性差異(P =0.06，I2=63%)，因此應用隨機效應模型對效應量進行合并分析。Meta 分析結果顯示腔鏡手術治療組與PPI治療組相似，兩組間差異無統計學意義(OR =5.00，95% CI 為0.69 ～36.09，P=0.11)(圖6)。

四、發表偏倚的分析

對治療失敗;經濟評價(1 年內);治療后癥狀;胃腸道癥狀評定量表;生活質量的總體評估指數做漏斗圖分析，本倒漏斗圖出于RevMan 5.3 軟件繪制。從圖形可以看出除“生活質量的總體評估指數”對比的漏斗圖，其余所有圖形結果顯示基本對稱，則說明文獻發表偏倚可能性小，增加了本研究可信度，結論較可靠(圖7 ～11)。

五、敏感性分析

將以上研究目的指標中的每個納入研究結果逐一排除后的Meta 分析顯示，匯總靈敏度和特異度均未見明顯改變，即表明納入文獻的相對穩定性好，Meta 分析結果可靠。

圖9 經濟評價漏斗圖

圖10 治療失敗漏斗圖

圖11 治療后不良反應狀漏斗圖

討 論

GERD 是指胃十二指腸內容物反流入食管引起的患者出現消化道癥狀如反酸、反食、燒心等，也有部分患者出現其他外消化道癥狀如夜間發作性嗆咳、夜間睡眠呼吸暫停、非心源性胸痛、咽喉炎等。隨著當今社會生活水平不斷提高，飲食結構、生活習慣變化導致發病率呈逐漸上升趨勢。該病發病率高，對人們的生活質量造成了嚴重的負面影響，甚至危及生命。目前治療GERD 的一線療法為PPI治療及手術治療。

PPI 具有抑酸作用較強、特異性高、持續時間長久。并且有著不同的特點，即夜間抑酸的作用好、抑酸作用強、起效快并且服用方便、藥效時間長，故能有效抑制基礎胃酸的分泌及Ach、組胺、食物刺激和胃泌素引起的酸分泌，有效控制食管下括約肌的反射，改善反流的癥狀。腹腔鏡手術治療GERD 是將食管下括約肌送入腹腔，以增加其抗反流能力，但并不能完全減少胃液對食管黏膜的侵蝕。如若在行Nissen 手術的同時，加做壁細胞迷走神經切斷術，則不僅增加了抗反流的機制，還可以有效減輕反流液對食管黏膜的刺激和損傷。本文章總結分析國內外的相關文獻研究，比較腔鏡抗反流手術與PPI 在GERD 治療中的療效和價值。

本研究得出腹腔鏡手術治療與PPI 治療GERD，在胃腸道癥狀評定量上差異無統計學意義(即P ＞0.05)。即說明在于患者癥狀評估上，使用腹腔鏡手術治療與PPI 治療GERD，其意義作用對于胃腸道癥狀評定上無明顯差異。

本研究顯示，腹腔鏡手術治療與PPI 治療組的生活質量總體幸福指數之間的差異無統計學意義(P ＞0.05)，即說明在患者術后生活質量總體幸福指數評估上，使用腹腔鏡手術治療與PPI 治療GERD，其意義作用對其無明顯差異。

在某些研究中，以隨訪內GERD 治療后費用經濟評價作為主要結局指標。某些研究以療程內GERD 費用經濟評價作為主要結局指標。為了解決這個問題，我們對費用經濟評價指標以隨訪內1 年作為限定條件，分別進行研究。結果顯示腹腔鏡手術治療與PPI 治療(1 年內)差異有統計學意義(P ＜0.05)，即腔鏡手術治療GERD 較PPI 治療GERD(1 年內)費用高。但鑒于納入樣本量少，尚需大樣本、系統隨訪的隨機對照試驗進行驗證。

本研究顯示，腹腔鏡手術治療與PPI 治療GERD，在患者治療失敗上差異有統計學意義(P ＜0.05)，即有顯著統計異性質(P =0.27，I2=25%)。說明在GERD 治療上，使用腹腔鏡手術治療比PPI治療GERD 出現治療失敗率高。但考慮可能因國家地區醫療條件差異以及干預措施的藥物劑量、手術種類以及文獻質量、數目相對較低導致。因此，在進行其研究統計方面，還需要更大樣本以及高質量的隨機對照試驗進一步研究。

在研究中得出腹腔鏡手術治療與PPI 治療GERD，在患者治療后不良反應上差異無統計學意義(P ＞0.05)，即說明在GERD 治療上，使用腹腔鏡手術治療與PPI 治療GERD，出現不良反應的發生率幾乎相同。

本系統評價的局限性:(1)評價納入研究全為英文文獻，因此無法代表中國人的發病特點，雖有一定的參照性，但還是缺乏更實際的指導意義;(2)所納入目的文獻對于結局指標的定義不一致;患者治療用藥時長不一致;患者隨訪的有無或長短不一;干預措施中實施手術種類、各國家手術費用及藥物劑量不一致均是導致臨床異質性的誘因，一定程度上影響了本研究的最終結果。

總之，本文通過全面比較腹腔鏡手術治療與PPI 治療GERD 的治療及經濟價值等綜合評估后發現，兩種方法在對治療后不良反應、胃腸道癥狀評定量及生活質量總體幸福指數評估上并無統計學差異，可以說在治療GERD 方面，兩者一樣有效。對于患者在疾病治療經濟評價及治療失敗來看，兩者存在統計學差異，在某種限制條件下(如本文統計1 年內)腹腔鏡治療費用要高于PPI 治療組;經過腹腔鏡治療患者的失敗案例數也要高于PPI 治療組。兩者相比較，腹腔鏡手術治療GERD 對于醫療人員、設備和水平的要求較高;而藥物治療則更加方便，易行。對于經濟條件相對較差，治療周期較短的患者，使用PPI 對于GERD 治療價值更大。

編者按 本文作者對PPI 和腹腔鏡抗反流手術治療GERD 作了Meta 分析，對兩種治療方法的不良反應、經濟價值、生活質量總體幸福和治療失敗作了對比。但是由于文獻的觀察指標不統一，對于治療失敗的定義不同，以及隨訪年限的非限定，1 年內的藥物治療與手術費用對比均存在設計缺陷與總體的不合理性。因此本文的結論并不能反映這兩種治療的實際情況。建議國內外專家可以多設計相關的隨機研究，只有增加高質量、大樣本的對照研究才會有科學的結論。因此，相關研究任重道遠，希望大家共同努力提高PPI 與腹腔鏡抗反流手術的研究水平。

1 Calvet X，Villoria A.Esophageal diseases:gastroesophageal reflux disease and Barrett's esophagus［J］.Gastroenterol Hepatol，2012，35:26-34.

2 Liu X，Li M，Xu D，et al.Prevalence and clinical importance of gastroesophageal reflux in Chinese patients with systemic sclerosis［J］.Clin Exp Rheumatol，2012，30(2 Suppl 71):60-66.

3 潘國宗，許國銘，郭慧平，等.北京上海胃食管反流癥狀的流行病學調查［J］.中華消化雜志，1999，19(4):223-225.

4 中華醫學會消化病學分會胃腸動力學組.胃食管反流病治療共識意見［J］.中華消化雜志，2007，27(10):689.

5 Kahrilas PJ.Esophageal motor disorders in terms of high-resolution esophageal pressure topography［J］Gastroenterol，2010，105(5):981-987.

6 鄒磊，蔣絢，趙景濤.食管下括約肌長度測定的臨床意義［J］.北京醫科大學學報，1999，31(1):90-92.

7 孫曉紅，柯美云，王智鳳，等.膈腳屏障及食管體部清除功能在胃食管反流中的作用［J］.中國醫學科學院學報，2002，24(3):289-293.

8 Lee J，Anggiansah A，Anggiansah R，et al.Effects of age on the gastroesophageqal junction，Esophageal motility，and reflux disease［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(12):1392-1398.

9 Simren M，Silny J，Holloway R，et al.Relevance of ineffective oesophageal motility during esophageal acid clearance［J］.Gut，2003，52(6):784-790.

10 Orr WC，Elsenbruch S，Harnish MJ，et al.Proximal migration of esophageal acid perfusions during waking and sleep［J］.Am J Gastroenterol，2000，95(1):37-42.

11 Wu JC.Gastroesophageal reflux disease:an Asian perspective［J］.J Gastroenterol Hepatol，2008，23(12):1785-1793.

12 Devault K，Castell DO，American College of Gastroentroiogy.Update guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease［J］.Am J Gastroenterol，2005，100(1):190-200.

13 閆斌，劉慶森，黃啟陽，等.原發性小腸淋巴管擴張癥1 例并文獻復習［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2013，22(5):471-472.

14 張玉琴，巴亞斯古楞，任建林.胃食管反流病的危險因素以及相關疾病的研究概況［J］.胃腸病學，2012，17(5):307-310.

15 Ang D，Blondeau K，Sifrim D，et al.The spectrum of motor function abnormalities in gastroesophageal reflux disease and Barrett' s esophagus［J］.Digestion，2009，79(3):158-168.

16 鄒方明，莊則豪.胃食管反流病發病機制研究進展［J/CD］.中華臨床醫師雜志:電子版，2011，5(23):7035-7037.

17 Jovov B，Que J，Tobey NA，et al.Role of E-cadherin in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease ［J］.Am J Gastroenterol，2011，106(6):1039-1047.

18 Ashktorab H，Entezari O，Nouraie M，et al.Helicobacter pylori Protection Against Reflux Esophagitis［J］.Dig Dis Sci，2012，57(11):2924-2928.

19 Wu JC，Cheung CM，Wong VW，et al.Distinct clinical characteristics between patients with nonerosive reflux disease and those with reflux esophagitis［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(6):690-695.

20 Rodrigues Jr L，Faria CM，Geocze S，et al.Helicobacter pylorieradication does not influence gastroesophageal reflux disease:aprospective，parallel，randomized，open-label，controlled trial［J］.Arq Gastroenterol，2012，49(1):56-63.

21 Mohammed I，Cherkas LF，Riley SA，et al.Genetic influences in gastro-oesophageal reflux disease:a twin study［J］.Gut，2003，52(8):1085-1089.

22 Cheng HH，Chang CS，Wang HJ，et al.Interleukin-1beta and-10 polymorphisms influence erosive reflux esophagitis and gastritis in Taiwanese patients［J］.Gastroenterol Hepatol，2010，25 (8):1443-1451.

23 房俊，楊曉俊，喻春釗，等.胃食管反流病發病機制研究進展［J］.中華普通外科學文獻，2013，7(3):217-221.

24 Takenaka R，Matsuno O，Kitajima K，et al.The use of frequency scale for the symptoms of GERD in assessment of gastro-oesophageal reflex symptoms in asthma［J］.Allergol Immunopathol(Madr)，2010，38(1):20-24.

25 劉詩.改變生活方式在治療胃食管反流病的作用［J］.臨床消化病雜志，2008，20(1):8.

26 楊建，劉梅，何鍵，等.胃食管反流病研究進展［J］.檢驗醫學與臨床，2012，9:1752-1754.

27 中華醫學會消化病學分會胃腸動力學組.胃食管反流病治療共識意見(2007 年西安)［J］.中華消化雜志，2007，27(10):689-690.

28 Garcia Rodriguez LA，Lagergren J，Lindblad M.Gastric acid suppression and risk of oesophageal and gastric adenocarcinoma:a nested case control study in the UK［J］.Gut，2006，55(11):1538-1544.

29 王炘.胃食管反流病與幽門螺桿菌感染的關系探討［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2010，19(1):74-77.

30 孫曉紅.胃食管反流病的病理生理機制［J］.中華內科雜志，2011，50(8):630-632.

31 Lehmann A.Novel treatments of GERD:focus on the lower esophageal sphincter［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2008，12(suppl 1):103-105.

32 李軍，李嚴嚴，張麗娟，等.老年胃食管反流病患者心理健康評估和干預157 例［J］.世界華人消化雜志，2008，16(15):1685-1687.

33 Awad RA.Medical and surgical management of esophageal and gastric motor dysfunction［J］.Minerva Gastroenterol Dietol，2012，58(3):227-238.

34 Granero Cendón R，Ruiz Hierro C，Garrido Pérez JI，et al.Evaluation of quality of life in patients operated on for gastroesophageal reflux in the pediatric age［J］.Cir Pediatr，2012，25(2):82-86.

35 Lee WJ，Chan CP，Wang BY.Recent advances in laparoscopic surgery［J］.Asian J Endosc Surgery，2013，6(1):1-8.

36 楊云生，令狐恩強，孫剛，等.胃鏡下腔內折疊術治療胃食管反流病［J］.中華消化內鏡雜志，2002，19(5):265-267.

37 Amarasiri DL，Pathmeswaran A，de Silva HJ，et al.Response of the airways and autonomic nervous system to acid perfusion of the esophagus in patients with asthma:a laboratory study［J］.BMC Pulm Med，2013，13(1):33.

38 Galmiche JP，Hatlebakk J，Attwood S，et al.Laparoscopic Antireflux Surgery vs Esomeprazole Treatment for Chronic GERD The LOTUS Randomized Clinical Trial［J］.JAMA，2011，305(19):1969-1977.

39 Anvari M，Allen C，Marshall J，et al.A randomized controlled trial of laparoscopic Nissen fundoplication versus proton pump inhibitors for the treatment of patients with chronic gastroesophageal reflux disease(GERD):3-year outcomes［J］.Surg Endosc，2011，25 (8):2547-2554.

40 Goeree R，Hopkins R，Marshall JK，et al.Cost-Utility of Laparoscopic Nissen Fundoplication versus Proton Pump Inhibitors for Chronic and Controlled Gastroesophageal Reflux Disease:A 3-Year Prospective Randomized Controlled Trial and Economic Evaluation［J］.Value Health，2010，9(4):263-273.

41 Fiocca R，Mastracci L，Engstr?m C，et al.Long-Term Outcome of Microscopic Esophagitis in Chronic GERD Patients Treated With Esomeprazole or Laparoscopic Antireflux Surgery in the LOTUS Trial［J］.Am J Gastroenterol，2010，105(5):1015-1023.

42 Epstein D，Bojke L，Sculpher MJ.Laparoscopic fundoplication compared with medical management for gastro-oesophageal reflux disease:cost effectiveness study［J］.BMJ，2009，338:b2576.

43 Grant AM，Wileman SM，Ramsay CR，et al.Minimal access surgery compared with medical management for chronic gastro-oesophageal reflux disease:UK collaborative randomised trial［J］.BMJ，2008，337:a2664.

44 Attwood SE，Lundell L，Hatlebakk JG，et al.Medical or Surgical Management of GERD Patients with Barrett' s Esophagus:The LOTUS Trial 3-Year Experience［J］.J Gastrointest Surg，2008，12(10):1646-1655.

45 Lundell L，Attwood S，Ell C，et al.Comparing laparoscopic antireflux surgery with esomeprazole in the management of patients with chronic gastro-oesophageal reflux disease:a 3-year interim analysis of the LOTUS trial［J］.Gut，2008，57(9):1207-1213.

46 Anvari M，Allen C，Marshall J，et al.A randomized controlled trial of laparoscopic nissen fundoplication versus proton pump inhibitors for treatment of patients with chronic gastroesophageal reflux disease:One-year follow-up［J］.Surg Innor，2006，13(4):238-249.

47 Mehta S，Bennett J，Mahon D，et al.Prospective trial of laparoscopic nissen fundoplication versus proton pump inhibitor therapy for gastroesophageal reflux disease:Seven-year follow-up ［J］.J Gastrointes Surg，2006，10(9):1312-1317.

48 Olberg P，Johannessen R，Johnsen G，et al.Long-term outcome of surgically and medically treated patients with gastroesophageal reflux disease:A matched-pair follow-up study［J］.Seand J Gastroenterol，2005，40(10):264-274.

49 Mahon D，Rhodes M，Decadt B，et al.Randomized clinical trial of laparoscopic Nissen fundoplication compared with proton-pump inhibitors for treatment of chronic gastro-oesophageal reflux［J］.Br J Surg，2005，92(6):695-699.

50 Cookson R，Flood C，Koo B，et al.Short-term cost effectiveness and long-term cost analysis comparing laparoscopic Nissen fundoplication with proton-pump inhibitor maintenance for gastro-oesophageal reflux disease［J］.Br J Surg，2005，92(6):700-706.