妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜的病例分析

夏建妹 王志華

杭州市第一人民醫院婦產科，浙江杭州310006

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜的病例分析

夏建妹 王志華

杭州市第一人民醫院婦產科，浙江杭州310006

目的通過3例血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）患者和1例妊娠合并彌散性血管內凝血（DIC）伴有TTP患者的病例進行臨床資料分析，探討TTP的診斷和治療。方法對4例患者的臨床癥狀、治療經過、實驗室檢查等病歷資料進行回顧性分析。結果4例患者均出現溶血性貧血、血小板減少、神經系統異常、發熱、腎臟損害的TTP“五聯癥”。3例早期確診TTP，經行血漿置換、血液透析及支持對癥治療，母親救治成功；其中2例死胎，1例足月剖宮產分娩活嬰。另1例12周胎死宮內患者具有TTP患者的臨床癥狀，繼發凝血功能障礙，多器官功能衰竭，考慮感染性DIC，病情危重，自動放棄搶救，母嬰均死亡。實驗室檢查：4例患者Hb54．0～56.0 g/L，Plt（12～16）×109/L，3例TTP患者外周血片中均見破碎紅細胞；其中1例一次血漿置換后查ADAMTS-13活性及抗體均陰性。結論妊娠合并TTP的母嬰死亡率高，診斷困難，產科醫生必須對此病提高警惕，早期診斷、早期治療，血漿置換，能提高母嬰的生存率。

血栓性血小板減少性紫癜；妊娠；彌散性血管內凝血；妊娠合并癥

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）在臨床上較少見，它是一種血栓性微血管病變，神經精神癥狀、血小板明顯降低、發熱和腎臟受累、微血管病性溶血性貧血等[1]。其主要發病機制涉及血管性血友病因子（vWF）裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性的缺乏、血管內皮細胞vWF異常的釋放、血小板的異常活化等方面[2，3]。常在感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病或妊娠等誘發因素作用下發病。發病機制復雜，預后不佳[4]。

妊娠合并TTP罕見[5]。發生在孕晚期和分娩期時臨床上常誤診為重度子癇前期、HELLP綜合征，早孕期需要與彌散性血管內凝血（DIC）相鑒別。起病急驟，死亡率高，嚴重威脅母嬰生命安全，近年報道，早期診斷、及早給予血漿置換，能明顯提高療效，改善患者預后[6]。本文對本院3例TTP患者和1例感染性DIC具有TTP臨床特征的患者的臨床癥狀進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年5月～2013年12月經臨床和實驗室檢查診斷的TTP患者4例，確診3例，疑診1例。年齡17~ 21歲，初產婦3例，經產婦1例。4例患者發病孕周12～37+周，其中2例孕為29周和32周。孕婦既往體健，均未定期產前檢查。4例患者中1例孕周較小，孕12周昏迷后入院，因胎死宮內行鉗刮術后，出現DIC，多臟器衰竭后患者家屬自動放棄治療，出院后死亡；1例患者外院疑診重度子癇前期合并HELLP綜合征和胎兒宮內窘迫，行剖宮產手術，術后7 d病情加重轉入我院及時診斷TTP、血漿置換治療，母兒均存活；1例32周發病后胎死宮內，經血漿置換等治療后，母親一般狀況改善后陰道分娩一死胎，母親存活；還有1例患者因29周昏迷、宮內胎死，既往有“特發性血小板減少性紫癜（ITP）”病史，經輸血小板、剖宮產分娩一死胎后病情未緩解，擬診TTP，經血漿置換，丙種球蛋白及激素治療后留有腦梗后遺癥經康復科治療痊愈出院。

1.2 臨床特征

4例患者3例因早期診斷TTP后經血漿置換等治療母親康復出院，但病例1患者臨床上有血管內溶血、血小板減少以及昏迷、意識神經系統癥狀、腎臟損害、發熱等癥狀，伴有凝血功能障礙，PT、APTT延長，凝血酶原復合物減少，3P試驗陽性以及入院時有上呼吸道感染癥狀、發熱、雙肺呼吸音粗，中性粒細胞93.8%，故考慮感染性DIC，未經血漿置換治療，因多器官功能衰竭而死亡。病例3患者因孕周較大，足月，產前因表現為蛋白尿，血小板減少，肝損害，血管內溶血診斷為重度子癇前期，HELLP綜合癥，胎窘，在輸血、血小板情況下剖宮產分娩活胎，但在分娩后1周以及激素治療下病情未控制，血小板進一步下降，轉入我院后當天出現發熱、意識障礙、昏迷，故確診為TTP，經血漿置換、丙球蛋白及激素治療后痊愈出院，見表1～3。

1.3 治療經過

表14 例患者的臨床表現癥狀和體征

表24 例患者實驗室檢查結果

表34 例患者治療及母嬰結局

病例1患者入院后考慮腦炎可能，予以抗炎治療，但腦脊液檢查除腦壓略微升高外，其他培養均未提示異常。入院后血小板進行性下降至第2天中午急劇下降至18×109/L,伴PT、APTT延長，纖維蛋白原下降及D-二聚體升高至2萬以上，3P實驗陽性，出現DIC，此時考慮感染及死胎繼發DIC，予以繼續加強抗感染，補充凝血酶原復合物以及輸注血小板等改善凝血功能情況后于第2天晚上普貝生陰道內置藥引產，此時心肝腎各臟器均表現功能障礙,患者昏迷狀態，且頸部、雙上肢以及右股靜脈置管處出現多處瘀斑，為排除死胎因素于第3天輸注血小板、紅細胞，補充凝血因子以及丙球蛋白、甲強龍等治療下行刮宮治療，胚胎組織新鮮，且與孕周相符，清宮術中及術后20 h內共出血約430 mL，術后患者病情進一步加重，出現多器官功能衰竭，預后極差，患者放棄治療，出院后4 h死亡。出院討論：感染性DIC，TTP不能排除。其他3例均早期凝斷TTP后及時行血漿置換治療后成功救治：其中病例2在入院當天確診TTP，第2天出現呼吸窘迫、肺水腫，氣管插管后予以血漿置換每日1次共2 d，持續血濾，甲強龍、丙球蛋白等綜合治療后第3天血小板回升，后予以普貝生、催產素，人工破膜等死胎引產，在引產過程中再次出現肺水腫，暫停引產，第4天再次行血漿置換1次，產程進展后，予以頭皮牽引死胎分娩3 d后，繼續隔日血漿置換2次，共住院19 d痊愈出院。病例3因重度子癇，HELLP綜合癥外院剖宮產術后第7天病情未緩解且轉入我院當天出現意識障礙，發熱病情加重后疑診TTP并于外周血中找到破碎紅細胞后確診TTP，立即予以每天1次，連續3次血漿置換，病情好轉，住院14 d康復出院。病例4因發病后入院出現死胎，入院第2天在糾正輸血及血小板基礎上剖腹取胎后，病情加重，擬診TTP，立即行血漿置換每天1次，連續5次，激素和丙球蛋白等綜合治療1周后病情好轉，后因留有腦梗死后遺癥神經康復科繼續治療，共住院36 d痊愈出院。

1.4 隨訪結果

病例1患者出院4 h內死亡，余3例因出院時間短，電話隨訪，無其他不適。

2 討論

2.1 妊娠與TTP

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）為孕期罕見的內科合并癥，妊娠可能誘發該疾病，且母嬰結局較差。Rozdzinski等1992年統計1966～1992年70例妊娠合并TPP患者，其中母嬰同時存活者僅14例（20%），顯示出該病的兇險性極大。

TTP的發病機制不明確，目前認為是波及全身的毛細血管與終末小動脈出現由血小板組成的透明血栓，減少了血小板的消耗性，引起繼發出血和微血管狹窄，影響紅細胞的順利通過，致使紅細胞發生損壞、破碎，而引起微血管病性溶血性貧血。微血管的狹窄還會影響組織器官的血液供應，組織器官功能障礙與損害，如影響腦部血液供應，可出現神經精神癥狀，影響到腎臟，可引起腎臟損傷，甚至引起功能衰竭[7，8]。對胎盤血供的影響可能導致胎兒生長受限，胎兒缺氧、窘迫、胎死宮內。本文4例病例雖有1例新生兒存活，但因患者產前1個月即有消化道癥狀，尿常規異常，因未定期產檢，入院后才發現血小板逐漸下降，故病程可能較長，因而產前出現胎窘現象，分娩后為足月小樣兒。其余3例均在產前出現神經精神癥狀后胎死宮內，文獻報道TTP出現昏迷，往往預后較差，因此推測胎死宮內原因與胎盤血管內血栓栓塞形成TTP的發病機制相關。

2.2 妊娠合并TTP的臨床表現和診斷

妊娠并發TTP，常發生在妊娠24周之前或孕早期，也發生在近足月或產后1周。其典型臨床表現為五聯征：①嚴重的血小板減少、血片中可見巨大血小板；②微血管性溶血性貧血（外周血片中見等畸形紅細胞）；中度、重度貧血，血紅蛋白尿和（或）總膽紅素升高，LDH超過600 U/L；約有1/2的病例出現黃疸。③神經系統異常：有一過性、反復性、多發性及多變性的特點；30%有頭痛和（或）失語、痙攣、說話不清、眩暈、驚厥、視力障礙、感覺異常、精神錯亂、知覺障礙、腦神經麻痹、定向障礙、譫妄、嗜睡、昏迷，45%有輕癱，發病后，可于數小時內恢復。這些表現與腦循環障礙有關；④腎臟損害：蛋白尿、管型、尿中紅細胞、無尿、肌酐與尿素氮升高；⑤發熱：多為低、中度熱。孕晚期或產后發病因溶血性貧血、血小板減少、肝腎功能損害等癥狀與子癇、HELLP綜合征、重度子癇前期患者癥狀相似，在臨床上常常造成誤診。陸華[9]報道1例TPP患者診斷為HELLP綜合征患者，給予血小板、激素、硫酸鎂等相關治療后，病情未見好轉，治療后36 h死亡。因此強調指出疑似HELLP患者在治療24 h后病情無明顯緩解，應結合實驗室結果考慮TTP，緊急行血漿置換，以減低母兒死亡率和病死率。資料顯示絕大多數子癇前期、HELLP綜合征，在產后7 d內自限性恢復正常，而TTP患者產后病情發展較快，血小板下降進行性加劇，神經系統癥狀惡化，LDH上升，血小板常不大于20×109/L，病程常持續2周以上。本組例4患者臨床表現為肝酶升高，血小板減少，血管內溶血與HELLP綜合征相似，但無血壓明顯升高的癥狀，且患者分娩后病情未得到控制，反而產后1周急劇惡化，出現昏迷、血小板進行性下降、重度貧血等，臨床癥狀及實驗室結果均支持TTP。為支持診斷應該在血漿置換前抽血測定vWF-cp活性，若出現陰性，還需進一步根據臨床表現及疾病進展情況，決定是否緊急血漿置換，要抓住治療時機，避免突然死亡。本文3例TTP病例均根據臨床癥狀、實驗室檢查首診TTP，及時血漿置換，病情得到控制而痊愈出院。病例4患者第1次血漿置換后抽血送外院血研所，報告顯示血管性血友病因子裂解酶（vWF-cp）活性為陰性。

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）與彌散性血管內凝血（DIC）在病理上均屬于血栓性微血管病性綜合征，臨床上主要表現為微血管病性溶血性貧血、血小板減少與多器官功能衰竭[10]。DIC是一個以全身性血管內凝血系統激活與消耗為特征，由多種病因引起，患者通常有注射部位滲血或廣泛出血，實驗室檢查血小板計數減少，各種凝血因子與纖維蛋白原消耗性減少，凝血酶原時間（PT）延長，血漿纖維蛋白（原）降解產物（FDP）顯著增加[11]。而TTP患者血漿中缺乏von Willebrand因子-裂解蛋白酶，不能使超大分子量的vWF裂解，后者可增加血小板的聚集與黏附能力，導致血小板血栓的形成[12]。雖然TTP在臨床上也是急性發病，易致多器官功能衰竭，出現廣泛的血栓、出血現象，診斷時容易誤診為DIC，但TTP無纖溶異常或凝血因子消耗，可作為重要的鑒別要點。因此病例1臨床癥狀及實驗室指標更支持DIC，且患者發病初期有發熱、鼻塞癥狀，考慮感染性休克導致敗血性DIC。一般而言，TTP與感染性DIC不會同時發生，但某些感染及藥物因素、骨髓移植等也可造成繼發性TTP。最近有報道2例感染/敗血性DIC患者發生繼發性TTP，臨床表現極為迅速與兇險，預后極差，2例均為死亡病例[13]。因此本文對病例1與其他3例TTP病例進行討論，主要是因為兩者鑒別有時較困難，且兩者病情兇險，死亡率高。

2.3 妊娠合并TTP的治療

TTP起病急，病程進展迅猛，預后極差，因此應盡早給予治療。以往雖有有效的治療方法，但常容易誤診，TTP的死亡率約為90%，近年來血漿置換和血漿輸注的應用明顯提高了治療療效，使生存率提高至80%~90%，對妊娠期TTP的處理指南上與非妊娠患者一樣采用血漿置換治療,分娩只用于對血漿置換無效的孕婦。目前主要采取以下治療手段。

2.3.1 血漿置換（PE）為當前本病的首選治療方法。本療法自20世紀60年代前后應用于臨床。PE應在診斷后盡早安排，如果出現昏迷、腎功能障礙等現象應立即啟用PE治療。如24 h內患者不能得到血漿置換治療，應先采取血漿輸注（PI）治療，同時準備進行血漿置換。具體治療方案尚未統一，推薦方案為采用新鮮冷凍的血漿[30～40 mL/（kg·d）]進行血漿置換量，1次/d，直至血小板及血清乳酸脫氫酶水平恢復，血紅蛋白穩定，然后逐漸減少置換量直至停止。本文3例患者均給予血漿置換，效果明顯。

2.3.2 免疫抑制療法免疫失調是TPP發生的重要因素，糖皮質激素可抑制免疫，降低血小板和紅細胞胞的破壞程度，減低血管內皮損傷，抑制血小板表面相關抗體的生成。通常采取潑尼松或甲基強的松龍進行輔助治療，常與血漿置換合用。

2.3.3 靜脈內注射免疫球蛋白（IVIg）研究表明，TTP患者的血漿中含有聚凝因子，當TTP發作時血中的聚凝因子明顯增加，而采用IVIg治療后，這些因子明顯降低或消失。

2.3.4 抗血小板藥物血小板的聚集是TPP發生的主要原因，抗血小板藥物如阿司匹林、低分子右旋糖酐、雙嘧達莫、PGI等可作為輔助治療藥物，與PE聯合用于治療。本文3例患者采用了以上多種方法聯合治療，取得了較好的效果。

2.3.5 抗腫瘤藥物研究抗腫瘤藥物研究表明抗腫瘤藥物聯合血漿治療TTP是有效的[14]，但對于妊娠合并TTP因藥物對胎兒作用不確切，故不推薦使用。

2.4 終止妊娠時機和方式

經過上述治療，孕婦與非妊娠人群的結果是相似的。TTP如不經治療，對母嬰的生命安全均有嚴重影響。盡早給予有效的治療，也能使嬰兒正常分娩。TTP通常發生于妊娠24周前，此時不宜分娩，終止妊娠也不能改變病程，因此，不提倡此時分娩和終止妊娠。雖然妊娠不會減弱對血漿置換的反應，但如果孕周較大，胎兒尚存活可以考慮終止妊娠，終止妊娠雖然不能改變病程，但新生兒可能存活，終止方式如胎兒存活有生存能力可以考慮剖宮產終止妊娠，因此妊娠合并TTP應根據孕周以及胎兒存活情況來決定是否分娩以及分娩方式[15，16]。本文有2例是剖宮產手術，其中1例胎兒存活，另一例為死胎。但病例2在血漿置換過程中經陰道分娩死胎，因此考慮如治療前已胎死宮內，則可以在血漿置換改善條件后經陰道分娩，以免手術加重病情，危及母嬰生命。

綜上所述，妊娠合并TTP患者罕見，但疾病兇險，母嬰死亡率高，因此臨床及實驗室檢查疑診TTP時要及時進行血漿置換治療，以降低母嬰死亡率，終止妊娠時機及方式要根據孕周、胎兒是否存活等情況綜合考慮。

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The clinical analysis of thrombotic thrombocytopenic purpura in pregnancy

XIA JianmeiWANG Zhihua
Department of Obstetrics and Gynecology,Hangzhou First People's Hospital,Hangzhou310006,China

Objective To explore the diagnosis and treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura through 3 cases of TTP and one case of DIC complicated with TTP．Methods Four cases of TTP complicating prengnancy were retrospectively analyzed,medical records,clinical pictures and laboratory data were reviewed.Results Four patients showed abnormal hemolytic anemia,thrombocytopenia,nervous system,fever,kidney damage of TTP"pentalogy".3 cases of early setting TTP,with plasma exchange and hemodialysis and support symptomatic treatment,mother treatment success;Among them,2 cases of stillbirth,1 case of cesarean section delivery live baby to full term.Another 12 weeks of fetal intrauterine death in patients with clinical symptoms of patients with TTP,secondary coagulation dysfunction and multiple organ failure,and infectious DIC,in a critical condition,automatic gave up rescue,the mother and fetus were died.Laboratory examination:four patients Hb54.0-56.0 g/L,Plt（12-16）×109/L,3 patients with TTP peripheral blood showed broken red blood cells;among them 1 case after a plasma exchange check ADAMTS-13 activity and antibodies were negative.Conclusion Pregnancy with TTP maternal death rate is high,the diagnosis is difficult,the obstetrician must be alert to this disease,early diagnosis,early treatment,plasma exchange,can improve the survival rate of the mother and fetus.

Thrombotic thrombocytopenic purpura;Pregnancy;Disseminated intravascular coagulation;Pregnancy complications

R714

B

1673-9701（2015）24-0042-04

2015-05-21）

浙江省醫藥衛生計劃項目（2012KYA150）