大劑量復(fù)方嗜酸乳桿菌治療輕型肝性腦病的臨床研究

楊齊華 胡愛榮 葉國良 王伯軍 秦麗君

1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江寧波315000；2.寧波市第二醫(yī)院肝病科，浙江寧波315010

大劑量復(fù)方嗜酸乳桿菌治療輕型肝性腦病的臨床研究

楊齊華1胡愛榮2葉國良1王伯軍1秦麗君1

1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江寧波315000；2.寧波市第二醫(yī)院肝病科，浙江寧波315010

目的觀察大劑量復(fù)方嗜酸乳桿菌治療輕型肝性腦病的臨床療效。方法選擇2012年1月~2014年1月在寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院患者60例。將其隨機分為治療組（30例）和對照組（30例），兩組均予護肝及促進氨的代謝等對癥處理，對照組同時服用常規(guī)劑量復(fù)方乳嗜酸桿菌片，2片/次，3次/d，連用2周。治療組同時服用大劑量復(fù)方乳嗜酸桿菌片5片/次，3次/d，連用2周，觀察兩組患者臨床癥狀改善情況、血氨變化，肝功能改善情況及數(shù)字連線試驗，劃線試驗時間。結(jié)果①治療組患者神志好轉(zhuǎn)時間明顯短于對照組（P<0.05）。治療2周后治療組顯效18例，有效11例，總有效率為96.7%；對照組顯效14例，有效13例，總有效率為90.0%，治療組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。②治療后兩組患者血漿膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、血氨均明顯降低（P<0.05），數(shù)字連線試驗，劃線試驗時間均明顯縮短（P<0.05），治療組血氨水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論腸道菌群失調(diào)在輕型肝性腦病的發(fā)病中起到重要的作用，大劑量腸道微生態(tài)治療輕型肝性腦病患者的療效確切，可以顯著改善患者臨床癥狀及肝功能，提高患者生存質(zhì)量。

肝性腦病；微生態(tài)；復(fù)方嗜酸乳桿菌

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）又稱肝性昏迷，為多因素綜合作用的結(jié)果，是肝功能嚴(yán)重損害導(dǎo)致中樞神經(jīng)功能紊亂的神經(jīng)心理綜合征，本病主要是以意識障礙為主的中樞神經(jīng)功能紊亂，有急性與慢性腦病之分，前者多因急性肝功能衰竭后肝臟的解毒功能發(fā)生嚴(yán)重障礙所致；而后者多見于慢性肝衰竭和門體側(cè)支循環(huán)形成或分流術(shù)后，來自腸道的有害物質(zhì)，如氨、硫醇、胺、芳香族氨基酸等直接進入體循環(huán)至腦部而發(fā)病。肝性腦病的發(fā)生機制尚未完全闡明，目前提出的假說主要有：假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、γ-氨基丁酸（GABA）學(xué)說和氨毒性學(xué)說等。肝昏迷是肝性腦病的終末階段，肝功能衰竭的最終臨床表現(xiàn)就是肝昏迷。臨床上治療肝性腦病的最根本的辦法是查找、根除或治療誘因，減少和避免肝性腦病的出現(xiàn)和進展。誘因明確且容易消除者預(yù)后較好；肝功能較好，作過分流手術(shù)，由于進食高蛋白而引起的門體分流性腦病預(yù)后較好；有腹水、黃疸、出血傾向的患者提示肝功能很差，其預(yù)后也差；暴發(fā)性肝衰竭所致的肝性腦病預(yù)后最差。在臨床上對于無明顯肝性腦病的臨床表現(xiàn)和生化異常，而用精細的智力測算和電生理檢測發(fā)現(xiàn)有異常情況的稱為亞臨床肝性腦病（subclinical hepatic encephalopathy，SHE）[1]。HE為一連續(xù)過程，表現(xiàn)為輕型肝性腦病到肝昏迷等不同發(fā)展進程，其中腸道細菌過度生長，腸道微生態(tài)紊亂，導(dǎo)致氨、苯二氮卓類、硫醇等腸源性毒物的產(chǎn)生和吸收增多在發(fā)病機制中占有重要地位[2]。微生態(tài)治療[3]可以改善腸道菌群失衡，增加有益菌的生長、酸化腸道，降低內(nèi)毒素和血氨的作用，有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境。微生態(tài)治療作為一種新的治療方法，逐漸被人們認識和利用，為探討微生態(tài)治療輕型肝性腦病的臨床療效，對我院收治的輕型肝性腦病患者進行了對照研究，觀察大劑量復(fù)方嗜酸乳桿菌治療輕型肝性腦病的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月～2014年1月在我院治療的肝硬化患者合并輕微肝性腦病患者60例為研究對象。所有患者均符合2000年西安全國傳染病與寄生蟲病學(xué)會會議制定的肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及2009年肝性腦病診斷治療專家共識標(biāo)準(zhǔn)[5]。人選標(biāo)準(zhǔn)[6]：①患者具有臨床癥狀，體征，實驗室檢查，腹部影像學(xué)及胃鏡等相關(guān)檢查證實符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者均經(jīng)過數(shù)字連接試驗，數(shù)字符號試驗和腦電圖等檢查，其中一項或多項提示異常患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心理、精神及腦神經(jīng)方面疾病；②近1個月內(nèi)服用鎮(zhèn)靜劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑；③患酒精性肝硬化仍繼續(xù)酗酒者；④近半個月內(nèi)出現(xiàn)消化道出血者；⑤近半個月內(nèi)使用利尿劑導(dǎo)致水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂者；⑥體溫在37.5%以上者；⑦伴隨嚴(yán)重臟器功能疾病者；⑧有糖尿病并發(fā)癥者；⑨診療不配合者。研究組30例，其中男17例，女13例，平均年齡（54.6±11.8）歲；對照組30例，其中男16例，女14例，平均年齡（53.2±12.4）歲。兩組患者性別構(gòu)成、平均年齡比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予肝性腦病常規(guī)治療，如護肝退黃，糾正電解質(zhì)紊亂，促進氨的代謝及減少氨的生成，保持大便通暢等。對照組同時服用常規(guī)劑量復(fù)方乳嗜酸桿菌片，2片/次，3次/d，連用2周。治療組同時服用大劑量復(fù)方乳嗜酸桿菌片（通化金馬藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940114，0.5 g×24片）5片/次，3次/d，連用2周。

1.3 評價方法

治療2周后，觀察所有患者的臨床癥狀改善情況，檢測患者的血氨及肝功能水平，并發(fā)癥的發(fā)生，并再次對患者進行數(shù)字連接實驗和劃線試驗。

1.3.1 數(shù)字連接實驗方法[7]要求所有研究對象以最快的速度將試驗紙上1~25按順序連接起來，同時記錄連接完成的時間，受試者在連接過程中出現(xiàn)連接錯誤，主試者應(yīng)及時指出并從發(fā)生錯誤處繼續(xù)連接。數(shù)字連接實驗時間超過60 s為異常。

1.3.2 劃線試驗方法要求所有研究對象在模擬空格完成連線。給患者一支筆，讓他在兩個空格的線道中間劃線，劃線不允許碰壁，只能在中間劃取這個線路，從開始一直到圖像的終點，如果中間有碰壁的情況，則從頭開始。劃線實驗時間超過60 s為異常。

1.4 療效判定[8]

顯效：與治療前相比，肝性腦病分期改善達2級；有效：與治療前比較，肝性腦病分期改善達1級；無效：肝性腦病分期與治療前比較無變化；顯效+有效為總的有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS12.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后實驗檢查結(jié)果比較

兩組患者治療后各指標(biāo)均有明顯好轉(zhuǎn)（P<0.05），治療組的血氨水平明顯低于對照組（P<0.05），其余指標(biāo)兩組比較無明顯差異（P>0.05）。以上結(jié)果提示大劑量復(fù)方嗜酸乳桿菌片治療肝性腦病可以更有效減少患者體內(nèi)血氨的生成，降低血氨水平，促進病情恢復(fù)。見表1。

表1 兩組治療前后實驗結(jié)果比較±s，n=30）

表1 兩組治療前后實驗結(jié)果比較±s，n=30）

注：與對照組比較，ΔP<0.05

指標(biāo)對照組治療組t組間值P組間A L T（U / L）1 . 2 3 5 > 0 . 0 5 T B（μ m o l / L）治療前治療后t值P治療前治療后0 . 5 2 1 > 0 . 0 5 t值P血氨（μ m o l / L）治療前治療后1 8 . 3 2 6＜0 . 0 5 t值P數(shù)字連線試驗（S）治療前治療后0 . 4 2 5 > 0 . 0 5 t值P劃線試驗（S）治療前治療后1 . 1 2 4 > 0 . 0 5 t值P 1 4 4 . 7 8 ± 1 2 . 5 1 1 4 0 . 5 7 ± 7 . 2 6 9 . 2 3 6 < 0 . 0 5 3 6 . 2 ± 5 . 1 2 7 . 1 ± 3 . 6 1 0 . 5 2 6 < 0 . 0 5 9 6 . 2 1 ± 6 . 5 9 5 9 . 7 8 ± 4 . 1 0 2 0 . 4 6 7 < 0 . 0 5 8 8 . 6 9 ± 1 5 . 2 7 4 9 . 6 8 ± 7 . 5 9 1 4 . 4 1 2 < 0 . 0 5 8 1 . 7 8 ± 3 . 5 6 5 8 . 5 7 ± 4 . 2 1 1 3 . 4 5 7 < 0 . 0 5 1 4 5 . 2 1 ± 7 . 4 6 1 3 8 . 0 0 ± 5 . 9 6 7 . 6 8 2 < 0 . 0 5 3 4 . 5 ± 4 . 2 3 1 . 2 ± 3 . 0 8 . 2 3 8 < 0 . 0 5 9 7 . 6 5 ± 8 . 5 6 5 8 . 6 7 ± 5 . 2 1Δ1 4 . 6 2 4 < 0 . 0 5 8 9 . 7 0 ± 1 4 . 3 1 5 0 . 6 0 ± 6 . 3 2 7 . 5 6 8 < 0 . 0 5 8 5 . 6 1 ± 4 . 3 2 5 7 . 8 6 ± 3 . 5 8 9 . 5 1 6 < 0 . 0 5

2.2 兩組臨床療效比較

對照組治療后顯效14例，有效13例，無效3例，總有效率為90.0%；治療組治療后顯效18例，有效11例，無效1例，總有效率96.7%，治療組患者臨床癥狀改善較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較[n（%）]

3 討論

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）又稱肝昏迷，或肝腦綜合征，以內(nèi)環(huán)境代謝紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)為特點，以智力減退、意識不清、神經(jīng)系統(tǒng)體征及肝臟損害為主要臨床現(xiàn)。肝性腦病的發(fā)病機制迄今尚未完全清楚，一般認為產(chǎn)生肝性腦病的病理生理基礎(chǔ)是肝功能衰竭和門靜脈與腔靜脈之間有手術(shù)形成的或自然導(dǎo)致的側(cè)支分流。主要是來自腸道的大量毒性代謝物，未被肝臟清除和解毒，經(jīng)側(cè)支通過體循環(huán)經(jīng)過血腦屏障而到達頭部導(dǎo)致的腦功能紊亂。肝性腦病時身體內(nèi)的代謝紊亂是很多方面的，肝性腦病的發(fā)生可能是很多種原因綜合作用而導(dǎo)致的結(jié)果，但含氮物質(zhì)．包括氮基酸、氨硫醇、蛋白質(zhì)的代謝障礙，和一些抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的堆積可能起重要的作用。電解質(zhì)代謝紊亂、水和糖以及缺氧影響腦的代謝，而加重腦部疾病的癥狀。脂肪的代謝異常，尤其是增多的短鏈脂肪酸也起重要作用。此外，在慢性的肝病患者中，其大腦敏感性增加也是重要因素。多數(shù)人認為是許多因素綜合導(dǎo)致的結(jié)果，其中氨中毒學(xué)說仍為目前公認的致病機制，血氨很大程度上來源于腸道某些G-桿菌[9]。正常人體腸道的菌群按一定比例、數(shù)量分布在腸道不同部位和節(jié)段，結(jié)腸的細菌數(shù)量和種類最多，是乳果糖和菌群生存發(fā)揮作用的主要地方。健康人群的專性腸道厭氧菌在數(shù)值上大大超過兼性厭氧菌的革蘭陰性菌1000倍，雙歧桿菌和擬桿菌大致各占菌群總量的一半，大腸桿菌、腸球菌總計不超過1%。正常菌群在宿主營養(yǎng)、免疫和物質(zhì)的代謝吸收等方面發(fā)揮重要作用，肝臟病變可破壞腸-肝軸平衡，改變腸道的菌群情況，導(dǎo)致肝臟的進一步受損和肝性腦病。文獻報道，許多肝臟疾病患者均有不同程度的腸道菌群的失調(diào)．由于慢性肝病、肝硬化患者胃腸道的蠕動功能減弱和微絨毛受損，減弱了腸道的清除功能，增多了過路菌黏附和接觸機會，進而導(dǎo)致細菌的過度繁殖；肝硬化患者的門脈高壓相關(guān)性腸病，導(dǎo)致腸道黏膜的淤血、缺血、水腫和缺氧，致使腸道黏膜局部免疫力下降，而腸道黏膜的酸堿值下降，腸腔里的酸堿值升高，使細菌的生長受到抑制；此外，膽鹽在腸腔內(nèi)的缺乏，繼發(fā)感染而長期使用廣譜抗生素等因素均能使腸腔內(nèi)微生態(tài)環(huán)境受破壞，引起菌群失調(diào)。HAN[10]指出腸道是人體細菌和內(nèi)毒素池，肝病時菌群失調(diào)，G-細菌過度生長，細菌易位，血氨產(chǎn)生過多，導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生，因此恢復(fù)腸道內(nèi)微生態(tài)的平衡，對治療肝性腦病有非常重要的意義。微生態(tài)療法可以改善腸道菌群失調(diào)，促進有益菌的生長、酸化腸道，降低血氨和內(nèi)毒素的作用，有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境，促進病情的恢復(fù)[11]。

研究顯示[12，13]，微生態(tài)制劑可以有效調(diào)節(jié)肝硬化患者的腸道菌群失調(diào)情況，補給有利于改善腸道黏膜屏障功能的細菌，并激發(fā)身體的免疫力、降低血氨和減少腸道里對人會有潛在傷害的病原體，抑制腸源性毒物的吸收和產(chǎn)生，有效調(diào)節(jié)大腸埃希菌與雙歧桿菌的比例，不但可有效改善腸道菌群的失調(diào)情況、抑制尿素酶陽性細菌和腐敗菌的活力、減低內(nèi)毒素和血氨水平、減低腸道滲透性及其pH值、改善腸上皮的屏障保護功能及營養(yǎng)情況、提升腸道免疫和防御功能，并減少肝硬化時肝細胞的損害、減慢假小葉形成及細胞器變形程度，改善肝臟的功能和緩解患者癥狀[14，15]。

本研究中，常規(guī)劑量和大劑量復(fù)方嗜酸乳桿菌治療輕型肝性腦病患者均能獲得較好療效，兩組患者治療后血漿膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、血氨水平均明顯降低，數(shù)字連線試驗，劃線試驗時間均明顯縮短，組內(nèi)比較有統(tǒng)計學(xué)差異。大劑量復(fù)方嗜酸乳桿菌治療后患者的臨床總有效率96.7%，明顯高于對照組的90.00%，治療組血氨水平明顯低于對照組，以上結(jié)果表明微生態(tài)制劑可以有效治療肝性腦病，微生態(tài)療法安全有效，毒副反應(yīng)少，后續(xù)效應(yīng)強，患者依從性好，而大劑量的微生態(tài)制劑治療肝性腦病患者療效更明顯，減少并發(fā)癥發(fā)生，促進病情恢復(fù)，值得臨床推廣，而長期服用大量的益生菌制劑是否可以減少肝性腦病的發(fā)病率及改善肝臟的硬變程度還需要進一步的動物及臨床試驗論證。

[1]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會．中國肝性腦病診治共識意見[J]．中華消化雜志，2013，9（11）：62-66．

[2]李蘭娟．腸道微生態(tài)改變對肝臟疾病的影響[J]．中華肝臟病雜志，2013，21（1）：2-4．

[3]張勝利．微生態(tài)制劑聯(lián)合谷氨酰胺在肝硬化失代償治療中的療效觀察[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12（10）：95-97．

[4]中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會．病毒性肝炎的防治方案[J]．中華傳染病雜志，2001，19（1）：56-62．

[5]肝性腦病診斷治療專家委員會．肝性腦病診斷治療專家共識[J]．中國肝臟病雜志（電子版），2009，1（2）：46-55．

[6]王忠，王茂林．乳果糖與微生態(tài)制劑聯(lián)合治療亞臨床肝性腦病療效觀察[J]．疾病監(jiān)測與控制雜志，2011，5（1）：28-30．

[7]胡曄，趙桂鳴，張英平．微生態(tài)制劑治療肝性腦病的研究進展[J]．中國肝臟病雜志（電子版），2009，1（1）：50-54．

[8]崔英．門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的療效價[J]．中外醫(yī)療，2012，7（19）：9l-92．

[9]徐傳濤，王及耀．輕型肝性腦病診斷與治療[J]．臨床內(nèi)科雜志，2013，8（12）：25-28.

[10]Han DW．Intestinal endotoxemia as a pathogenetic mechanism in liver failure[J]．World J Gastroenterol，2002，8（6）：961-965．

[11]占國清，譚華炳，李儒貴，等．微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在慢性重型肝炎患者的治療作用[J]．中國微生態(tài)學(xué)雜志，2010，12（1）：62-65．

[12]吳夏飛，連娜琦，陸春風(fēng)，等．腸道菌群對慢性肝臟疾病的研究進展[J]．中國藥理學(xué)通報，2013，29（12）：1644-1647．

[13]葛聲，馬克．腸道菌群與肝硬化[J]．營養(yǎng)健康新觀察，2009，9（1）：30-33．

[14]林曉東．腸道微生態(tài)制劑治療亞臨床肝性腦病療效觀察[J]．中國藥業(yè)，2012，5（12）：40-43．

[15]李紅娟．微生態(tài)制劑治療肝性腦病的研究進展[J]．中國肝臟病雜志，2009，1（1）：50-53．

Clinica study of large dose compound eosinophil-lactobacillus in treatment of mild hepatic encephalophathy

YANG Qihua1HU Airong2YE Guoliang1WANG Bojun1QIN Lijun1
1.Department of Gastroenrology，the Affiliated Hospital of Ningbo Univerity，Ningbo315000，China；2.Department of Hepatopathy，Ningbo No.2 Hospital，Ningbo315010，China

Objective To observe clinical efficacy of large dose Compound Eosinophil-Lactobacillus in treatment of mild hepatic encephalophathy.Methods Hospitalization patients in the Affiliated Hospital of Ningbo Univerity during January 2012 and January 2014,according to random number table method，were divided into treatment group（n=30）and control group（n=30）．Both groups were given liver support,promote of the blood ammonia supersession and so on treatments，while patients in control group were given conventional tablets（2 tables per time，3 tables per day for 2 weeks）and patients in treatment group were given large dose tablets（5 tables per time，3 tables per day for 2 weeks）．The clinical main symptoms and signs，blood ammonia change，hepatic function，time of test of figure ligature and lineation were compared in the two groups.Results①Time of mild improve in treatment group was shorter than in control group.After two weeks-treatment，18 excellence，11 effection and 96.7%of the total effective rate in treatment group，14 excellence，13 effection and 90.0%of the total effective rate were in the control group.The total effective rate of treatment group was higher than in control group.②After 2 weeksof treatment，total bilirubin（TBil），alanine aminotransferase（ALT）and blood ammonia were descended（P<0.05），and time of test of figure ligature and lineation were shoter in both two groups（P<0.05）.The level of blood ammonia in treatment group was lower than that in control group（P<0.05），there was significant difference between two groups（P>0.05）.Conclusion The alteration of intestinal flora play an important rloe in the nosogenesis of mild hepatic encephalophathy，large dose microecologics in treatment of mild hepatic encephalophathy shows good curative effect，can improve clinical main symptoms，hepatic function，and quality of life

Hepatic encephalophathy;Microecologic;Compound eosinophil-lactobacillus

R747.9

B

1673-9701（2015）24-0101-04

2014-10-08）

吳階平醫(yī)學(xué)基金會肝病醫(yī)學(xué)部2011-2012年度肝功能評價方法研究基金（LDWMF-PJ-2011A003）