“難治性哮喘”患者反復(fù)住院原因調(diào)查分析

“難治性哮喘”患者反復(fù)住院原因調(diào)查分析

韓李周李玉鄭紅

作者單位： 454002 河南省焦作市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】難治性哮喘；依從性；合并癥

支氣管哮喘(bronchial asthma)是一種慢性氣道炎癥性疾病，這種慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。以吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid, ICS)和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long acting beta 2 receptor agonist, LABA)為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可使很多患者達(dá)到控制，但仍有部分患者常因反復(fù)急性發(fā)作住院，被診斷為“難治性哮喘”(refractory asthma)。本文通過(guò)對(duì)近年反復(fù)在我科住院治療的哮喘患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討未控制的原因，并提出相應(yīng)對(duì)策。

資料與方法

一、一般資料

2011年8月至2014年7月因“哮喘急性發(fā)作”收住我院呼吸科，且我院門診或住院確診哮喘6月以上，醫(yī)囑應(yīng)用ICS/LABA聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑和/或緩釋茶堿治療者，1年中出現(xiàn)1次以上急性發(fā)作，此次發(fā)作排除明確上、下呼吸道感染誘發(fā)者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：“支氣管哮喘”及“難治性哮喘”的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)指南[1]和專家共識(shí)[2]。

二、 反復(fù)住院原因的調(diào)查方法

1. 患者演示各種裝置的吸入技術(shù)，醫(yī)生判斷是否掌握，了解日常用藥方案，評(píng)估治療依從性。

2.了解是否戒煙及脫離致敏環(huán)境。

3. 選擇胸部CT、肺功能、電子喉鏡、胃腸鏡或24 h食管pH測(cè)定、鼻竇CT、電子支氣管鏡等檢查，明確是否合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、反流性咽喉炎、胃食管反流病、鼻竇炎、變應(yīng)性鼻炎、支氣管結(jié)核、 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)等。

結(jié)果

共納入患者64例，男29例，女35例，年齡14～71歲。所有患者接受吸氧，S/T無(wú)創(chuàng)通氣治療1例，氣管插管機(jī)械通氣2例。

1.“難治性哮喘”病因分析：用藥依從性差：①包括未掌握吸入技術(shù)或擅自停藥、更改治療方案21例；②未戒煙或脫離致敏環(huán)境：11例；③合并癥未控制：合并變應(yīng)性鼻炎或鼻竇炎20例，胃食管反流病或反流性咽喉炎9例；其他：④合并COPD 4例，ABPA 1例，肺栓塞1例，氣胸1例，縱隔氣腫1例，抑郁癥1例，β2受體激動(dòng)劑不耐受3例。

2. 男性與女性患者未控制病因分析，見(jiàn)表1。

表1　男性與女性患者未控制病因分析

注：AR： 變應(yīng)性鼻炎 GERD：胃食管反流病

3. 隨訪：隨訪3～6月，仍有7例未控制。其中2例哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS)，1例聯(lián)合應(yīng)用ICS/LABA、長(zhǎng)效M膽堿阻滯劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、緩釋茶堿，仍需間斷住院治療，原因不明，1例仍未戒煙，并有吸毒史；2例過(guò)敏體質(zhì)， 1例化工行業(yè)未脫離過(guò)敏原，1例合并變應(yīng)性鼻炎，已聯(lián)合雷諾考特鼻噴劑治療，效果欠佳；1例合并變應(yīng)性鼻炎及β2受體激動(dòng)劑不耐受，給予ICS、白三烯調(diào)節(jié)劑、緩釋茶堿及雷諾考特鼻噴劑治療，效果欠佳；1例合并ABPA；1例抑郁癥。

討論

國(guó)內(nèi)外對(duì)于難治性哮喘還沒(méi)有完全統(tǒng)一的定義，國(guó)內(nèi)專家共識(shí)提出診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合我國(guó)哮喘防治指南中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②排除患者治療依從性不良，并排除誘發(fā)加重或使哮喘難以控制的因素；③按照我國(guó)哮喘防治指南，采用第4級(jí)治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物規(guī)范治療和管理6個(gè)月以上，尚不能達(dá)到理想控制。符合以上3條標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為難治性哮喘[2]。本組患者入院均符合“難治性哮喘”的診斷，但調(diào)查發(fā)現(xiàn)多數(shù)因治療依從性差、未戒煙或脫離致敏環(huán)境、合并癥未控制所造成。3～6月后隨訪，僅7例(10.9%)未控制，提示“難治性哮喘”是相對(duì)的。

支氣管哮喘的本質(zhì)是一種慢性變應(yīng)性氣道炎癥，即使在緩解期氣道壁內(nèi)仍存在炎癥，而應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以效地控制氣道炎癥。吸入技術(shù)給藥起效快、用藥方便、全身不良反應(yīng)少，是哮喘控制的主要方法。能否正確應(yīng)用吸入技術(shù)，是患者自我管理的重要一環(huán)。本組資料顯示，未掌握吸入技術(shù)的患者并不在少數(shù)，多數(shù)為老年或受教育程度低的患者，提示醫(yī)務(wù)人員需反復(fù)講解用藥技巧。另一個(gè)影響哮喘控制的原因是擅自停藥、更改治療方案。目前臨床醫(yī)生對(duì)哮喘降階梯治療方案尚未完全達(dá)成共識(shí)，雖然指南中指出哮喘控制并維持至少3個(gè)月后，可考慮降級(jí)治療，并給出了降級(jí)治療的具體方法，也指出若使用最低劑量控制藥物達(dá)到哮喘控制1年，并且哮喘癥狀不再發(fā)作，可考慮停用藥物治療[1]，但如何預(yù)知“哮喘癥狀不再發(fā)作”并不具備“可操作性”。由于誘發(fā)哮喘的因素常難以完全避免，哮喘控制1年停藥后再次發(fā)作并不少見(jiàn)。醫(yī)囑因此具有“不確定性”，給患者帶來(lái)迷惑，可能是患者自行停藥、更改方案甚至尋求“根治秘方”的重要因素。另外，調(diào)查發(fā)現(xiàn)患者因經(jīng)濟(jì)狀況停藥亦不在少數(shù)。

吸煙是哮喘急性發(fā)作的觸發(fā)因素，也是難治性哮喘的重要原因[3]。戒煙是哮喘健康教育的重要內(nèi)容，但對(duì)于煙草依賴者僅靠口頭宣教效果有限，常需藥物戒煙。但目前國(guó)內(nèi)地市級(jí)以下醫(yī)院戒煙門診尚未規(guī)范建立，常無(wú)法提供有效服務(wù)。變應(yīng)原的長(zhǎng)期暴露無(wú)疑是哮喘難以控制的原因，本組發(fā)現(xiàn)冷庫(kù)工人、皮毛加工、化工行業(yè)等從業(yè)者藥物治療效果差，加強(qiáng)勞動(dòng)防護(hù)或調(diào)離工作崗位后癥狀減輕。但常見(jiàn)的室內(nèi)變應(yīng)原如屋塵螨、蟑螂、霉菌等常難以控制，給治療帶來(lái)難度。

另一類影響哮喘控制的因素是合并癥的存在。2001年“變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響”(allergic rhinitis and its impact on asthma, ARIA)指南頒布以來(lái)[4]，對(duì)“過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征”的診治得到了高度的重視。文獻(xiàn)報(bào)道30.9%的變應(yīng)性鼻炎患者合并哮喘[5]，而67.2%青少年哮喘患者(12～14歲)合并變應(yīng)性鼻炎[6]，兩者是分別發(fā)生于鼻部和支氣管的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，常有相同的變應(yīng)原，均為IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)。但本組資料顯示，哮喘人群中變應(yīng)性鼻炎的控制率并不理想，提示首診醫(yī)師需進(jìn)一步加強(qiáng)“同一氣道，同一疾病”的認(rèn)識(shí)，樹(shù)立協(xié)同治療的理念。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)與哮喘的關(guān)系也是近年關(guān)注的熱點(diǎn)[7]。本組中GERD患者給予質(zhì)子泵抑制劑治療后，哮喘癥狀均得到良好控制。值得注意，本組發(fā)現(xiàn)1例哮喘合并肺栓塞。葡萄牙一項(xiàng)包含254例哮喘患者的研究中，28例診斷為“重度持續(xù)性”，其中發(fā)現(xiàn)5例肺栓塞，提示肺栓塞是“難治性哮喘”的原因之一[8]。肺栓塞加重了哮喘的低氧狀態(tài)，栓子形成和脫落中血管內(nèi)皮損傷、血小板活化產(chǎn)生大量的收縮血管物質(zhì)除引起肺動(dòng)脈高壓也引起支氣管痙攣，可能是哮喘難以控制的原因。

本組1例重度哮喘(有吸煙、吸毒史)合并氣胸，1例哮喘合并變應(yīng)性鼻炎發(fā)現(xiàn)縱隔氣腫。對(duì)于危重度哮喘急性發(fā)作，查體可能出現(xiàn)呼吸音減低、哮鳴音減少，若合并氣胸，容易漏診，給予詳細(xì)體檢或胸片檢查不難發(fā)現(xiàn)；對(duì)于合并少量縱隔氣腫，出現(xiàn)刺激性咳嗽和喘息難以控制，而胸片檢查無(wú)所發(fā)現(xiàn)，常需胸部CT才能確診。

ABPA與哮喘的關(guān)系近年也引起廣泛關(guān)注。ABPA是人體對(duì)曲霉菌產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)性炎癥引起的疾病，由曲霉菌特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)和特異性IgG介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)參與[9]。煙曲霉最多見(jiàn)，黃曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉等也可引起，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)有無(wú)中心型支氣管擴(kuò)張分為支氣管擴(kuò)張型和血清型，血清型被認(rèn)為是ABPA的早期階段[10]。但是究竟如何看待ABPA與哮喘的關(guān)系尚無(wú)定論。本例女性，48歲，既往哮喘病史20余年，近1年癥狀加重，以往治療方案無(wú)法緩解，診斷為哮喘“慢性持續(xù)期”。胸部CT無(wú)中心型支氣管擴(kuò)張，有局限肺不張，氣管鏡發(fā)現(xiàn)黏液栓，刷片及痰涂片、培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)煙曲霉，ANCA陰性，診斷為ABPA-血清型。結(jié)合病史考慮哮喘合并ABPA可能。有學(xué)者提出的“真菌致敏的嚴(yán)重哮喘”(severe asthma with fungal sensitation, SAFS)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①難以控制的嚴(yán)重哮喘，嚴(yán)重哮喘是指在應(yīng)用大劑量的吸人糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑仍無(wú)法控制或者需要持續(xù)的糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用；②真菌過(guò)敏：真菌皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性或者真菌抗原特異性的血清IgE陽(yáng)性；③未達(dá)到ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。SAFS與ABPA有許多類似之處，也有不同，而血清總IgE水平是一項(xiàng)重要的參考。SAFS、ABPA-血清型、ABPA-支氣管擴(kuò)張型之間的關(guān)系有待于深入研究。

除外上述常見(jiàn)因素，難治性哮喘所具有“表型特征”目前研究集中在：①臨床特征：通過(guò)肺功能基線FEV1、最大FEV1與發(fā)作年齡等特征區(qū)分5種臨床表型；②氣道重塑：結(jié)合肺功能與胸部HRCT等檢查，發(fā)現(xiàn)“固定”氣流受限哮喘；③氣道炎癥細(xì)胞：通過(guò)誘導(dǎo)痰、BALF等檢查區(qū)分“嗜酸粒細(xì)胞型哮喘”與“中性粒細(xì)胞型哮喘”；④激素抵抗等。所有研究?jī)H從一個(gè)方面闡述難治性哮喘的特征，無(wú)法全面解釋臨床情況，提示哮喘是“異質(zhì)性”疾病，除了指南階梯治療方案外，也需要個(gè)體化治療。某些患者可能需要進(jìn)行“支氣管熱成型術(shù)”治療，也期待開(kāi)發(fā)新的治療藥物。

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(本文編輯：王亞南)

韓李周，李玉，鄭紅. “難治性哮喘”患者反復(fù)住院原因調(diào)查分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(5)： 622-623.

·短篇論著·

收稿日期：(2015-01-27)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類號(hào)： R563 B

通訊作者：韓李周，Email: hanLz@126.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.05.021