腦膠質(zhì)瘤浸潤程度的擴(kuò)散張量成像研究進(jìn)展

基金項(xiàng)目：

山東省自然科學(xué)基金“膠質(zhì)瘤的多模MR影像遺傳學(xué)研究”(編號(hào)：ZR2014HL084)

作者單位：

1.貴陽醫(yī)學(xué)院，貴陽 550004

2.煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院放射科，煙臺(tái)264000

通訊作者：

高波，E-mail：gygb2004@163.com

收稿日期：2014-09-13

接受日期：2014-11-25

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.03.013

申旭東, 沈桂權(quán), 高波. 腦膠質(zhì)瘤浸潤程度的擴(kuò)散張量成像研究進(jìn)展. 磁共振成像, 2015, 6(3): 221-224.

[摘要] 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腦內(nèi)腫瘤，其中多數(shù)為惡性。腫瘤表觀遺傳學(xué)和浸潤性生長的異質(zhì)性是造成腦膠質(zhì)瘤缺乏有效治療、預(yù)后較差的主要原因。近年來應(yīng)用DTI技術(shù)定量研究膠質(zhì)瘤的病理學(xué)分級(jí)、浸潤程度以及表觀遺傳學(xué)均有較多進(jìn)展，作者就其最新研究成果作一綜述。

Research progress of diffusion tensor imaging in gliomas invasion

SHEN Xu-dong 1, SHEN Gui-quan 1, GAO Bo 2*

Guiyang Medical College, Guiyang 550004, China

Department of Radiology, Yantai Yuhuangding Hospital, Yantai 264000, China

*Correspondence to: Gao B, E-mail: gygb2004@163.com

Received 13 Sep 2014, Accepted 25 Nov 2014

Abstract Gliomas are the most common intracranial neoplasm of central nervous system, most of which are malignant tumors. The heterogeneities of their infiltration and epigenetics contribute to lack of effective treatment and unfavorable prognosis. In recent years, the applications of DTI technique to glioma grading, infiltration and epigenetics have gained much progress, the latest researches of which were reviewed. Key words Gliomas; invasion; Magnetic resonance imaging

腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后與腫瘤是否被徹底切除密切相關(guān)，但其浸潤性使膠質(zhì)瘤難以被徹底切除 [1]。明確膠質(zhì)瘤浸潤范圍對(duì)臨床醫(yī)師制定最佳治療方案以及判斷預(yù)后具有重要意義。目前評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤浸潤程度主要采用常規(guī)MR檢查，但常規(guī)MRI檢查顯示的腫瘤邊界并非是腫瘤真正的邊界。擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過評(píng)價(jià)腦膠質(zhì)瘤對(duì)白質(zhì)纖維束水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的改變判斷其浸潤程度 [2]；擴(kuò)散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography，DTT)還可顯示腫瘤與纖維束的關(guān)系 [3]；DTI定量參數(shù)與腫瘤基因型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析可推測腫瘤基因突變情況。這些研究對(duì)進(jìn)一步判斷膠質(zhì)瘤浸潤程度具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

1　DTI各項(xiàng)參數(shù)在評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤浸潤性中的價(jià)值

評(píng)估腫瘤的浸潤范圍對(duì)最大程度地切除腫瘤及術(shù)后的放、化療非常重要 [4]。高級(jí)別膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，造成白質(zhì)纖維束髓鞘和軸突膜的破壞，腫瘤中央壞死導(dǎo)致神經(jīng)纖維崩解。DTI評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤浸潤性包括擴(kuò)散的各向異性程度和受限程度兩方面 [5]。

1.1 DTI各向異性參數(shù)對(duì)膠質(zhì)瘤浸潤性的評(píng)價(jià)

腦腫瘤對(duì)白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的改變理論上均可導(dǎo)致水分子擴(kuò)散各向異性程度不同程度增加。DTI各向異性參數(shù)包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和相對(duì)各向異性指數(shù)(relative anisotropy index，RAI)等，F(xiàn)A、RAI值均代表水分子在擴(kuò)散主向量軸上的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。Price等 [6-7]應(yīng)用DTI分析腦腫瘤的浸潤性作了一系列研究，他們對(duì)20例膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤患者行DTI和T2WI掃描，比較不同腫瘤級(jí)別、不同感興趣區(qū)之間RAI值的差異，發(fā)現(xiàn)高級(jí)別膠質(zhì)瘤DTI顯示的異常明顯大于T2WI顯示的水腫范圍，DTI表現(xiàn)異常而T2WI表現(xiàn)正常的水腫外區(qū)RAI降低，作者推測水腫外區(qū)RAI降低可能間接反映白質(zhì)的破壞，而這種破壞最有可能是腫瘤細(xì)胞浸潤導(dǎo)致的。同時(shí)他們還選擇不同類型幕上腫瘤行DTI掃描，研究結(jié)果表明DTI各向異性參數(shù)可作為評(píng)估腫瘤浸潤程度的指標(biāo)，并指出選擇不同的研究區(qū)域作組織活檢，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)胞密度分析，可能是深入研究DTI各向異性參數(shù)臨床意義的最佳途徑。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤。Gupta等 [8]研究顯示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤FA值從低到高依次是中央壞死區(qū)、腫瘤實(shí)質(zhì)強(qiáng)化區(qū)及瘤周正常白質(zhì)區(qū)，GBM囊變壞死區(qū)、腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)及瘤周水腫區(qū)的FA值均與正常白質(zhì)區(qū)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Toh等 [9]對(duì)15例GBM和26例囊性腦轉(zhuǎn)移瘤研究發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)移瘤和GBM囊性部分FA值、線性張量(linear tensor Cl)、平面張量(planar tensor Cp)和球張量(spheric tensor Cs)值較腫瘤水腫區(qū)域、腫瘤強(qiáng)化區(qū)域和正常白質(zhì)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；腫瘤強(qiáng)化區(qū)域是惟一可將腦GBM和囊性轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行鑒別的區(qū)域，相對(duì)囊性轉(zhuǎn)移瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤強(qiáng)化區(qū)域有顯著更高的FA值，較高的線性張量、較高的平面張量和更低的球形張量值。這些研究表明，各向異性參數(shù)可間接反映腫瘤浸潤程度，各向異性參數(shù)值反映了腫瘤病理學(xué)改變，從而對(duì)不同類型的腫瘤進(jìn)行鑒別。

1.2 DTI擴(kuò)散受限參數(shù)對(duì)膠質(zhì)瘤浸潤性的評(píng)價(jià)

DTI擴(kuò)散受限參數(shù)可用表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)和平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)等表示，代表水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)能力。Stadlbauer等 [10]通過對(duì)20例膠質(zhì)瘤患者77處ROI進(jìn)行MD值測定，同時(shí)對(duì)這些區(qū)域進(jìn)行活檢，并對(duì)腫瘤細(xì)胞數(shù)目、腫瘤細(xì)胞浸潤百分比進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)MD值與腫瘤細(xì)胞數(shù)目、腫瘤細(xì)胞浸潤百分比呈負(fù)相關(guān)。一般認(rèn)為腫瘤擴(kuò)散系數(shù)的決定因素主要有腫瘤細(xì)胞密度、腫瘤基質(zhì)以及纖維化、膠質(zhì)成分等，其中膠質(zhì)細(xì)胞密度是最主要的決定因素 [11]。吳靜等 [12]將GBM腫瘤實(shí)變區(qū)、瘤內(nèi)壞死囊變區(qū)、瘤周水腫區(qū)以及對(duì)側(cè)正常白質(zhì)區(qū)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)區(qū)域的ADC值均較對(duì)側(cè)白質(zhì)區(qū)高，而腫瘤壞死囊變區(qū)平均ADC最高，壞死囊變區(qū)平均ACD值相對(duì)其他三個(gè)區(qū)域具有顯著性差異，從而認(rèn)為ADC值可用于區(qū)分GBM周圍正常白質(zhì)、水腫區(qū)和腫瘤強(qiáng)化邊緣。因此，腦腫瘤細(xì)胞增生及對(duì)周圍組織結(jié)構(gòu)的破壞可導(dǎo)致腫瘤組織及腫瘤周圍組織水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)能力改變，MD、ADC值可反映了腫瘤病理特征及浸潤性。

1.3 擴(kuò)散張量纖維束成像評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤對(duì)白質(zhì)纖維束的浸潤程度

擴(kuò)散張量纖維束成像評(píng)估腫瘤對(duì)白質(zhì)纖維束的影響可通過測量纖維束局部水分子擴(kuò)散各向異性程度、運(yùn)動(dòng)受限程度參數(shù)、纖維密度指數(shù)(fiber density index，F(xiàn)Di)以及腫瘤引起白質(zhì)纖維束的改變(壓迫、浸潤、破壞)等方法衡量。DTT研究主要集中在皮質(zhì)脊髓束和胼胝體聯(lián)合纖維，因?yàn)槠べ|(zhì)脊髓束的損傷可導(dǎo)致四肢骨骼肌運(yùn)動(dòng)障礙，可為臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)術(shù)前肌力降低和術(shù)后肌力恢復(fù)情況提供參考；如果腫瘤細(xì)胞沿胼胝體聯(lián)合纖維擴(kuò)散到對(duì)側(cè)大腦半球，就會(huì)影響患者的預(yù)后和治療 [13]。Stadlbauer等 [14]對(duì)48例膠質(zhì)瘤研究，發(fā)現(xiàn)患側(cè)胼胝體纖維FDi較對(duì)側(cè)顯著降低，患側(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤和低級(jí)別膠質(zhì)瘤FDi有差異，高級(jí)別膠質(zhì)瘤瘤周纖維束N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰減低、FDi減少，代表神經(jīng)結(jié)構(gòu)及纖維束完整性受到破壞。Kallenberg等 [13]對(duì)31例膠質(zhì)瘤研究發(fā)現(xiàn)：31例腦腫瘤患者胼胝體聯(lián)合纖維ADC值顯著大于健康對(duì)照組，相對(duì)健康對(duì)照組22例無胼胝體受累病人FA值無顯著差異，9例胼胝體纖維受累病人FA值較對(duì)照組減低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；通過常規(guī)T1WI、T2WI 和FLAIR序列掃描觀察到胼胝體聯(lián)合纖維有浸潤組和無浸潤組患者中位生存期無顯著差異，但31例腫瘤患者中胼胝體ADC值最低的5例患者較ADC值最高的5例患者生存時(shí)間長，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。DTT可顯示腦腫瘤與白質(zhì)纖維束的空間關(guān)系，通過量化指標(biāo)評(píng)估纖維束浸潤的程度，可評(píng)價(jià)患者生存質(zhì)量、預(yù)測生存期。

1.4 擴(kuò)散峰度成像評(píng)價(jià)不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤浸潤性的差異

擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是基于DTI技術(shù)的延伸，DKI為描繪組織內(nèi)非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散的磁共振成像方法。近年來DKI對(duì)不同級(jí)別腦腫瘤浸潤差異的研究逐漸增多。Van Cauter等 [15-16]對(duì)不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤浸潤性的差異做了一系列研究，他們測量17例高級(jí)別膠質(zhì)瘤和11例低級(jí)別膠質(zhì)瘤實(shí)質(zhì)部分FA值、MD值、平均峰度(mean kurtosis，MK)值、徑向峰度(radial kurtosis，RK)值及軸向峰度(axial kurtosis，KA)值，高級(jí)別膠質(zhì)瘤平均、徑向及軸向峰度值明顯高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，F(xiàn)A值及MD值在高低級(jí)別膠質(zhì)瘤無顯著差異。他們又測量22例高級(jí)別膠質(zhì)瘤和14例低級(jí)別膠質(zhì)瘤實(shí)質(zhì)部分MD、FA及MK值，相對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤，高級(jí)別膠質(zhì)瘤MK值顯著增高，高級(jí)別膠質(zhì)瘤MD值顯著降低，而FA值在高低級(jí)別膠質(zhì)瘤中無顯著差異。相對(duì)DTI和DWI，DKI評(píng)價(jià)不同級(jí)別腫瘤浸潤差異明顯優(yōu)于前兩者，DKI對(duì)腫瘤分級(jí)方面較DTI可能更具優(yōu)勢。

2　影像遺傳學(xué)對(duì)腦膠質(zhì)瘤浸潤性的評(píng)價(jià)

目前已有證據(jù)表明，組織特征相同或相似的膠質(zhì)瘤可以具有不同的分子遺傳學(xué)表型，預(yù)測病人的治療結(jié)果和治療反應(yīng)不能單憑組織病理學(xué)特性，分子遺傳學(xué)表型具有更大的預(yù)測價(jià)值和預(yù)后意義 [17]。影像遺傳學(xué)是指用影像學(xué)的方法來研究遺傳對(duì)不同個(gè)體所產(chǎn)生影響，是遺傳關(guān)聯(lián)分析方法的一種。06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(06-methylguanine-DNA methyhransferase，MGMT)定位于10q26，細(xì)胞的修復(fù)能力取決于MGMT在細(xì)胞內(nèi)的含量和合成速率，而MGMT基因啟動(dòng)子甲基化可以導(dǎo)致基因沉默和抑制蛋白合成，阻礙DNA的修復(fù)。Sunwoo等 [18]研究顯示：MGMT基因的表達(dá)與ADC值、生存期顯著相關(guān)，MGMT啟動(dòng)子甲基化有較高的最低ADC值，而且他們存活時(shí)間比那些沒有MGMT啟動(dòng)子甲基化患者存活時(shí)間長。Ki-67是一種用于標(biāo)記細(xì)胞增殖狀態(tài)的抗原，可用于反映膠質(zhì)瘤增殖活性和惡性程度，且可能影響腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后。Sunwoo等 [18]也將ADC值與Ki-67進(jìn)行研究，結(jié)果顯示ADC與Ki-67呈負(fù)相關(guān)。Zikou等 [19]應(yīng)用DTI和磁共振腦灌注成像對(duì)17例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后研究后發(fā)現(xiàn)：Ki-67指數(shù)和ADC顯著相關(guān)，Ki-67與相對(duì)腦血容量(rCBV)及相對(duì)平均通過時(shí)間(rMTT)病灶/正常比值具有顯著相關(guān)的趨勢，ADC、rCBV及rMTT腫瘤/正常組織比值可能代表GBM細(xì)胞增生的指標(biāo)。基于水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)原理的磁共振成像用于影像遺傳學(xué)研究可推測腫瘤基因突變情況、腫瘤分子生物學(xué)行為，這對(duì)膠質(zhì)瘤患者治療和預(yù)后具有重要臨床意義。

3　DTI臨床應(yīng)用價(jià)值及前景

臨床上腦膠質(zhì)瘤的治療原則是最大程度地切除腫瘤 [20]，明確腦膠質(zhì)瘤浸潤程度對(duì)徹底切除腫瘤具有指導(dǎo)意義。DTT對(duì)白質(zhì)纖維束可視化成像可以指導(dǎo)外科醫(yī)師能夠更好地選擇手術(shù)方式和切除范圍 [21]，從而避免造成病人術(shù)后神經(jīng)功能障礙和腫瘤殘留 [22]。DTI新技術(shù)包括DKI和擴(kuò)散頻譜成像(diffusion spectum imaging，DSI)等 [23]，DKI相對(duì)DTI能顯示更細(xì)微的組織結(jié)構(gòu)，DSI可顯示大腦交叉走行的白質(zhì)纖維。DTI定量參數(shù)與腫瘤基因的相關(guān)性研究，對(duì)從影像層面了解膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)行為和基因型表達(dá)有重要參考價(jià)值，這對(duì)指導(dǎo)治療、預(yù)測療效及評(píng)估預(yù)后具有重要意義。