慢性乙型肝炎的中醫藥治療

申 弘，聶紅明，陳逸云，陳建杰

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科，上海 200021）

慢性乙型肝炎的中醫藥治療

申 弘，聶紅明，陳逸云，陳建杰*

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科，上海 200021）

中醫學認為，慢性乙型肝炎屬“濕熱疫毒”內侵機體，長期深伏肝血，暗耗正氣，逾時而發之病。清熱化濕涼血“解毒”，能一定程度上抑制HBV的復制，并起到保肝降酶退黃的作用;而通過補虛扶正，調整機體的正氣盛衰強弱，則可以調節機體對HBV的免疫應答反應，進而有助于抗病毒治療;以補虛扶正與活血化瘀軟堅通絡，則可以不同程度地改善肝纖維化的程度。中醫藥個體化的辨證與辨病治療，有利于改善患者的臨床不適癥狀，提高整體生活質量。研究中藥復方及中藥單體的抗病毒、調節免疫、保肝降酶退黃、抗肝纖維化等綜合作用，將是今后中醫藥治療慢性乙型肝炎新的研究方向。

慢性乙型肝炎;乙型肝炎病毒;中醫藥療法

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染引起的、以肝臟為靶器官損害的、呈進展性的傳染性肝臟疾病。我國HBV感染呈中度流行，現約有2 000萬例慢性乙型肝炎患者［1］，然而由于當前抗病毒治療的局限性、免疫調節治療缺乏針對性及其他因素影響，慢性乙型肝炎的臨床治療至今尚未獲得滿意的療效。西醫治療主要以抑制病毒復制為主［2］，中醫學認為，HBV屬于“濕熱疫毒”之范疇，感染外邪，內侵機體，而后深伏肝血，暗耗正氣，逾時而發病。故“伏其所主”，通過清熱化濕涼血“解毒”，則可以在一定程度上抑制HBV的復制治療CHB。現對中醫藥治療慢性乙型肝炎的現狀概述如下。

1 抗病毒治療

1.1 單味中藥及其有效成分提取 研究［3-5］表明，葉下珠屬植物水提取物，大黃乙醇提取物、虎杖乙醇及水提取物、訶子乙醇提取物、蕨麻乙醇提取物、苦參堿、大黃酚-8-O-β-d-葡萄糖苷、漢黃芩素、姜黃素、原兒茶醛等中藥有效成分提取物在鴨乙肝病毒（DHBV）動物模型體內或HBV轉染的細胞株2.2.15（HepG2.2.15 cells）體外細胞模型中表現出了不同程度的抑制細胞上清或體內的HBV或DHBV的復制及HBsAg和HBeAg或DHBsAg和DHBeAg的分泌，而且無明顯的細胞毒性作用。其中葉下珠、苦參素制劑等單藥治療，或與干擾素（IFN）或口服核苷（酸）類似物（NAs）聯合抗病毒治療，也表現出了較高的HBV DNA及HBeAg陰轉率和抗-HBe的陽轉率［6-7］。然而中藥及其單體抗HBV作用靶點和環節尚不明確，可能與抑制DHBV DNA或HBV DNA聚合酶的活性、改善肝細胞膜的結構，阻止病毒入胞及調節免疫相關。

1.2 中藥復方 肖會泉等［8］曾利用HepG2.2.15細胞觀察具有清熱解毒、疏肝理氣的中藥復方GK-1抗HBV活性，發現該復方作用 4 d后，對 HBsAg和HBeAg的分泌有較好的抑制作用。鐘正賢等［9］曾選用廣西麻鴨乙型肝炎動物模型，選擇具有清熱解毒、利濕退黃的肝必康膠囊（三葉香茶菜、甜茶藤、溪黃草等）灌胃2周，發現肝必康膠囊具有抑制DHBV的作用。而唐苾芯等［10］曾觀察補腎沖劑聯合苦參素對肝腎虧虛兼濕熱型CHB的臨床療效，發現補腎沖劑聯合苦參素有較理想的近期抗病毒療效，能有效抑制HBV復制。此外，亦有學者研究［11］發現，中藥復方聯合NAs抗病毒治療，可以減少NAs導致的HBV變異。中藥復方抗HBV的作用機制復雜，其有效成分及作用環節尚不明晰，可能存在多種抗病毒效應。

2 調節免疫

2.1 單味中藥及其有效成分提取物 現代藥理學研究［12］表明，補益類、清熱解毒類及活血化瘀類中藥的多糖、苷類、生物堿性、有機酸類等具有一定的免疫調節作用。另有研究［13-15］表明，枸杞多糖、黃芪多糖、茯苓多糖等多糖成分可以不同程度誘導樹突狀細胞（DC）的分化、成熟，刺激巨噬細胞釋放細胞因子，促進特異性T或B淋巴細胞的增殖、轉化，而且還可以誘生干擾素;氧化苦參堿則可以調節T淋巴細胞亞群的失衡，促進DC的成熟，調節Toll-like受體表達，提高 CHB 患者的 CD3+、CD4+、Th1、CTL、NK 細胞水平，抑制 FasL、Fas、TNF-α等肝細胞凋亡因子，調節宿主的免疫應答反應，增強抗病毒療效［16-20］。許多單味中藥及中藥單體的免疫調節作用逐漸明確，應用后可以不同程度地參與CHB的免疫應答反應，有望成為今后免疫調節治療藥物篩選的目標。

2.2 中藥復方 高月求等［21］研究發現，健脾方可以明顯改善CHB患者樹突細胞（DC）的功能。張茜茜等［22］研究發現，補腎健脾解毒法在一定程度上通過調節CHB患者外周血DCs的功能，恢復其下游DCs淋巴細胞功能，其中補腎法最佳，健脾法次之，解毒法最次。聶紅明等［23］進一步研究發現，補腎法還可以提高CD3+、CD4+水平，并能促進細胞因子IL-2、IFN-γ的分泌。從上可以看出，中藥復方的免疫調節機制和作用常涉及多個方面，這與CHB的極其復雜免疫病理機制恰有相似之處。故通過研究治療CHB的經驗效方的免疫調節機制，有助于進一步揭示CHB的發病機制，為臨床治療提供有針對性的免疫調節藥物。

3 保肝降酶退黃

3.1 單味中藥及其有效成分提取物 研究［24-25］表明，茵陳、大黃、甘草、水飛薊、五味子、柴胡、垂盆草、山豆根、白芍等數十種單味中藥可以不同程度地降低血清轉氨酶及膽紅素水平，促進肝臟功能的恢復。如茵陳含有香豆素、色原酮類、黃酮類以及綠原酸等多種利膽保肝成分，可以促進膽汁內膽酸和膽紅素的代謝;大黃中的大黃素則可以減少膽汁酸及其他有毒化合物在肝臟中的蓄積，發揮退黃保肝功能;甘草中的甘草酸可以抑制肝損傷中的炎癥因子，清除氧自由基來保護肝細胞膜，降低血清轉氨酶及膽紅素的水平;水飛薊中的水飛薊素具有抗脂質過氧化保護肝細胞膜的作用，有助于肝功能的恢復。這些單味中藥的有效成分提取物經提取制劑加工，已形成了臨床固定的保肝降酶藥物，如聯苯雙酯或百賽諾、甘草酸制劑、水飛薊素制劑等廣泛應用臨床。與此同時，部分單味中藥因顯著的保肝降酶退黃作用，制成了單味中藥的復方制劑，如肝蘇顆粒、垂盆草顆粒、雞骨草顆粒等，為臨床保肝降酶退黃治療提供了更多的藥物選擇。

3.2 中藥復方 李紹佐等［26］采用茵陳蒿湯加減聯合西藥護肝治療病毒性肝炎，結果發現茵陳蒿湯加減聯合西藥治療組的ALT、AST等肝功能指標改善優于西藥對照組（P＜0.05），而研究顯示，茵陳蒿湯加減方本是保肝良方，可促進肝細胞修復［27］;夏俊［28］曾選用甘露消毒丹加減聯合拉米夫定治療CHB，結果發現甘露消毒丹聯合拉米夫定治療組的ALB、TBIL、AST、ALT水平及臨床癥狀和體征改善顯著優于拉米夫定單藥治療組（P＜0.05）。此外，有學者［29］曾對國內外有關中藥保肝降酶的臨床隨機對照試驗進行系統評價，結果發現保肝降酶中藥不僅有助于恢復、穩定肝功能，而且還可以促進HBeAg轉陰及血清轉換，降低HBV DNA載量等，在CHB治療中具有重要作用。中藥復方組方后成分復雜，其保肝降酶機制，可能與抗炎、減少滲出，清除自由基、抗脂質過氧化，穩定肝細胞膜、保護酶系統及細胞器，促進肝細胞再生及調節免疫等多個環節相關。

4 抗肝纖維化

4.1 單味中藥及其有效成分提取物 體外實驗研究［30］表明，中藥有效成分可以通過抑制肝星狀細胞的活化和增殖、調節細胞因子、干擾細胞的信號內轉導等不同途徑改善實驗動物模型的肝纖維化程度。如單味中藥冬蟲夏草可以通過下調Smad3蛋白及TGF-β1 mRNA的表達，改善四氯化碳肝纖維化小鼠模型的纖維化程度［31］;丹參的有效脂溶性成分丹參酮ⅡA可以改善硫代乙酰胺肝纖維化小鼠模型的肝功能、抑制肝星狀細胞活化、減少ECM生成［32］;川芎有效成分川芎嗪可通過降低TGF-β的表達以及改善Smad3與Smad7之間的失衡，進而逆轉肝纖維化［33］。此外，苦參堿、漢方己甲素、黃芪總皂苷、槲皮素、甘草甜素等中藥有效成分亦可通過不同的途徑不同程度地改善實驗動物模型的肝纖維化程度。

4.2 中藥復方 抗肝纖維化常用中藥組方多基于古代軟堅、活血、散結治法［34］，研究［35］表明，以軟堅散結、化瘀解毒、益氣養血為主要功效的鱉甲軟肝片通過抑制HSC活化及TGF-β1的表達，對纖維化形成過程中的基質金屬蛋白酶進行調節，進而達到抗纖維的作用。周勁峰［36］曾選用恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療代償期乙肝肝硬化，分為復方鱉甲軟肝片與恩替卡韋聯用治療組和恩替卡韋單藥對照組，結果發現:治療組的 AST、ALT、TBIL、LN、HA、PC-Ⅲ和 IV-C顯著降低（P＜0.05），A/G升高顯著（P＜0.05），證明復方鱉甲軟肝片可以阻止纖維化進程，在一定程度上逆轉肝硬化。而具有活血祛瘀、益精養肝的扶正化瘀方（丹參、桃仁、蟲草菌絲等）［37］則通過抑制脂質過氧化，減輕損傷肝細胞炎癥反應，抑制肝星狀細胞增殖與膠原表達的活化功能等有效地抗纖維化治療，而且臨床療效顯著。此外鱉甲煎丸、小柴胡湯、復方861合劑等中藥復方，在動物實驗或臨床研究中，均不同程度具有逆轉或改善肝炎肝纖維化與早期肝硬化的作用，而且隨著相關研究的深入，部分經驗方已制成中成藥，如扶正化瘀膠囊、鱉甲軟肝片、安絡化纖丸等，廣泛應用抗肝纖維化治療。

5 結語

CHB患者由于受到疾病本身、長期的就醫心理壓力及生活、工作負擔影響，常表現出較多的臨床不適癥狀，不僅影響著患者的生活質量，而且不利于疾病的治療和恢復。中醫臨證則強調“因人制宜”且“心身統一”，通過望、聞、問、切四診收集患者的主觀癥狀及客觀體征，然后進行個體化的辨證與辨病治療，真正地改善患者的臨床不適癥狀，提高整體生活質量，為抗病毒、保肝降酶等其他治療提供有利條件。而在當前中醫藥及中西醫結合治療CHB的臨床實踐中，這種療效優勢越來越明顯，而且隨著中醫藥科學研究的發展，一些中醫證候客觀評價方法及手段的應用，如健康調查簡表（SF-36量表）和慢性肝病量表（CLDQ），將為這一獨特療效優勢提供充分的科學證據。

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Status of treatments of traditional Chinese medicine on chronic hepatitis B

SHEN Hong，NIE Hongming，CHEN Yiyun，CHEN Jianjie*
（Department of liver disease，Shuguang Hospital Affiliated Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200021，China）

TCM holds that，in chronic hepatitis B is a“hot and humid plague poison”abuse within the body，deep liver blood for a long time，dark vital qi，more than sometimes hair disease.Heat wet cooling blood detoxification，to a certain extent，inhibit HBV replication，and have the effect of protecting liver enzyme reduction back yellow;By tonify deficiency centralizer，adjust the body's vital qi'strength，then you can adjust the body's immune response to HBV，which helps to antiviral treatment;To tonify deficiency centralizer and promoting blood circulation to remove blood stasis，soft firm can improve the degree of liver fibrosis in different degrees.TCM differentiation syndrome and treatment of individual，which is beneficial to improve the patient's clinical symptoms，improve the overall quality of life.Research of traditional Chinese medicine compound and antivirus，immune regulation of traditional Chinese medicine monomer，protect liver enzyme yellow back，anti liver fibrosis，such as combination，traditional Chinese medicine in the future will be a new research direction for the treatment of chronic hepatitis B.

chronic hepatitis B;hepatitis B virus;Chinese medicine therapy

R256.4

A

2095－6258（2015）04－0873－04

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.04.080

國家自然科學基金項目（81373618）;國家中醫藥管理局重點學科（中醫傳染病學）建設項目;上海重中之重臨床醫學中心（中醫肝病）建設項目。

申 弘（1988－），男，碩士研究生，主要從事中醫藥防治慢性肝病研究。

陳建杰，教授，博士研究生導師，電子信箱－ Jianjie chen@hotmail.com

2014－11－22）