中藥安全性研究

朱葛馨，王麗霞，指導:仝小林

(中國中醫科學院廣安門醫院，北京100053)

1937年美國的“磺胺酏劑事件”、20世紀60年代的“反應停事件”之后，化學藥品的安全性研究受到極大重視。相比于化學藥品而言，中藥具有相對較高的安全性［1］;因而在一段時期內，中藥的安全性研究落后于化學藥品。至1978年，新加坡學者［2］認為孕婦或新生兒服用黃連或小檗堿，能誘發葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷新生兒溶血性黃疸、核黃疸;新加坡衛生部據此發布《1978年毒藥法令》［3］，宣布“黃連及其所含小檗堿為毒物，禁止買賣、臨床使用”之后，20世紀90年代國際上又發生“馬兜鈴酸事件”、我國2003年的“龍膽瀉肝丸事件”，中藥的安全性研究逐漸受到業界關注。

1 中藥不良反應監測

1970年世界醫學大會建立了國際藥物監測項目，至2005年已有78個成員國參與國際協作，向該中心報告并收集經過評估的藥物不良反應，其藥物不良反應數據庫至2005年已有350萬份個案報告［1］。中藥不良反應監測主要包括中藥不良反應(adverse drug reaction，ADR)報告和中藥安全性集中監測。

1.1 中藥不良反應報告 我國在1983年已開始醞釀建立藥物不良反應監察報告制度，2004年頒布《藥品不良反應報告監測管理辦法》［1］。目前中藥不良反應報告的主要分析方法為數據挖掘。周勇等［4］分析了山東省46 619例藥品不良反應報告，發現中藥不良反應病例數占報告總數的13.15%，僅次于抗微生物藥物47.80%;其中，雙黃連注射液嚴重ADR 65例，臨床表現主要是過敏性休克和過敏反應。陳炯華［5］采用數據挖掘技術進行雙黃連注射劑的不良反應研究，結果發現在報告數較小時，傳統頻數法陽性結果，而貝葉斯置信度增殖神經網絡生成法(BCPNN)則能夠很好的克服這一問題。因此，當探索預警信號的時間趨勢時，選用BCPNN法為佳。魏志軍等［6］運用BCPNN法和經驗性貝葉斯伽瑪泊松分布縮減法(GPS)等對蓮必治注射液致急性腎衰竭分別進行了回顧性分析，結果發現，藥物不良反應事件從2004年第4季度起即顯示為強烈信號，其中采用GPS信號最強。

1.2 中藥安全性集中監測 李學林等［7］采用多中心、大樣本的醫院集中監測法監測10 409例丹紅注射液的臨床應用，發現其不良反應為速發型，發生率為0.682%，屬A型偶見不良反應，并認為醫院集中監測法是開展中藥注射劑上市后安全性再評價的適宜方法。姜俊杰［8］、王連心［9］等認為醫院集中監測是中藥注射劑不良反應監測的重要方法，目前，由于醫務人員重視不足、研究人員專業知識匱乏、ADR上報系統不健全、組織結構不合理等原因，使中藥注射劑醫院集中監測難以正常進行，應通過強調中藥注射劑ADR監測的重要性、建立健全管理機制、加強人員培訓、建立四級檢查制度、實施條形碼監測系統等手段，建立中藥注射劑醫院集中監測質量控制體系;安全性監測網絡的建立是中藥注射劑上市后臨床安全性監測的關鍵問題之一，并從臨床安全性監測網絡的建立、Internet安全性監測平臺的建立、專家知識網絡的建立及ADR監測人才網絡的建立等幾方面論述如何建立中藥注射劑上市后臨床安全性監測網絡。

2 中藥安全性臨床研究

2.1 中成藥安全性臨床研究 目前我國市場上流通的中藥注射劑約占整個中藥市場份額的3%，而藥物不良反應卻占整個中藥不良反應的70%左右［10］。中藥注射劑不良反應相關因素較復雜，除可能與患者體質、合并抗微生物藥物、合并其他中藥注射劑、過敏史及給藥途徑、用量、濃度等因素相關外，由于中藥制劑本身成分復雜，有效成分、原料和生產過程發生的細微變化，均可導致成分體系發生改變，影響其質量，增加不良反應發生率。

目前中成藥的安全性臨床研究多采用回顧性分析方法，主要有兩種:一是出現一定數量的同類不良反應后，回顧分析產生該不良反應的原因［11］;二是臨床應用某一特定藥物一段時期后，回顧分析用藥過程是否出現藥物不良反應并分析其原因［12］。

2.2 中藥飲片安全性臨床研究 目前中藥飲片的安全性臨床研究較少，多采用回顧性分析方法，如蔡德等［13］回顧分析了492例中藥飲片不良反應，結果顯示中藥飲片不良反應涉及臨床癥狀較多，主要為皮膚及黏膜系統反應及胃腸、肝膽系統等，提出應注意合理應用中藥飲片以減少其不良反應的發生。

3 中藥安全性實驗研究

葉祖光［14］認為，為了增加動物試驗預測人體反應的準確性，在臨床前的毒理學試驗中，應當盡量采用多種動物(嚙齒和非嚙齒動物)和多種試驗系統進行;給藥周期和觀察周期要足夠長;要重視單次給藥的急性毒性試驗;且中藥的毒理學研究必須以體內試驗為主，不能僅根據體外試驗結果對藥物的毒性下結論。

3.1 中成藥安全性實驗研究 雷蕾等［15］研究發現，草犬、Beagle犬靜脈滴注魚腥草注射液、聚山梨酯80氯化鈉注射液后均在10 min內出現煩躁、腹部皮膚紅斑，皮膚騷癢、面部(耳朵、嘴唇)、耳唇頰水腫、眼內鞏膜充血、精神萎靡、無力等嚴重不良反應，其原因可能是其所含聚山梨酯80所致，藥物成分魚腥草蒸餾液未見不良反應發生。劉燕梅等［16］研究發現，含聚山梨酯80的魚腥草注射液、香丹注射液、聚山梨酯80注射液對豚鼠過敏實驗均出現陽性結果，其原因可能為其中所含聚山梨酯80所致，過敏反應強弱與聚山梨酯80濃度有關，與加熱滅菌與否無關。

3.2 中藥飲片安全性實驗研究 目前中藥飲片安全性研究關注的中心仍是中醫古籍記載的“毒性藥物”，如葉祖光等［17］通過動物實驗對朱砂和雄黃進行安全性評價:結果表明，在血液中檢測到的總砷與空白血的總砷含量相同;在糞便中所檢測到的總砷，約占給藥量的99%，在動物的胃腸道組織中未檢測到砷;純品硫化汞灌胃給藥后，糞便中檢測到的總汞，約占給藥量的98.5%，說明HgS未經腸道吸收，而是全部排出體外。

4 結語

中藥不良反應監測方面，目前仍以不良反應報告為主，大型的集中監測較少，未來可以鋪開。未來中藥安全性研究可借鑒藥物警戒中信號的挖掘和處理，從大型處方追蹤數據庫挖掘或篩選信號，估計自發報告中實際出現的與某種藥物有關的不良反應數據量與預期數量或者與其他藥物引發的不良反應數量的比值，以判斷藥物和可疑不良反應之間的大聯系是否由機會因素或者“噪音”(背景信號)所致，是否存在可能性大的因果聯系。其前提是有大量的基礎數據，故仍需及時客觀地自發呈報不良反應報告。

臨床研究方面，目前以回顧性分析為主，導致中藥毒副作用的原因甚多，某些情況也十分復雜:有藥物自身的因素，藥物栽培過程的問題(如農藥污染)、提取工藝及生產的問題，有患者個體差異的情況，更有用藥不當、乃至誤用的問題;另外還有因為中醫藥事業發展過程中出現的新問題(如中藥新品種的發現、新制劑工藝的采用、新有效部位和單體的提取等)。目前中藥安全性研究仍主要參考和沿用化學藥品的研究方法，除了客觀報告不良反應的具體情況，分析相關藥物或治療措施的利弊，探尋可能導致毒副作用的原因，尋找恰當的應對措施，還應依據中藥的特殊性和復雜性做一些不同與化學藥品的分析和研究，如辨證準確、體質判斷、處方配伍等，需要有一個示范。實驗研究方面，不應局限于古籍所記載的“毒性”藥物，如附子等因其已引起足夠重視，近年來不良反應報道較少，反而是古籍中認為“無毒”的制何首烏、黃連等屢見不良反應報道［18-19］。

中成藥的安全性研究相比中藥飲片要成熟一些，未來可多關注中藥飲片的安全性研究。

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［8］姜俊杰，謝雁鳴.建立中藥注射劑醫院集中監測質量控制體系初探［J］.中國中藥雜志，2012，37(18):2689-2691.

［9］王連心，謝雁鳴，王志飛.建立中藥注射劑上市后臨床安全性醫院集中監測網絡的思考［J］.中國中藥雜志，2012，37(18):2692-2694.

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