積極開展定量動態增強磁共振成像研究

基金項目：

教育部新世紀優秀人才支持計劃(編號：NCET-11-0538)

作者單位

中山大學孫逸仙紀念醫院放射科，廣州 510120

通訊作者：

沈君，E-mail：shenjun@mail.sysu. edu.cn

收稿日期：2015-06-16

接受日期：2015-06-30

文獻標識碼：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.08.001

沈君. 積極開展定量動態增強磁共振成像研究. 磁共振成像, 2015, 6(8): 561-565.

[摘要] 基于快速T1加權成像動態增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)是一種無創地評價組織和病變微循環特性的一種功能性成像方法，可對組織的血流灌注及微血管滲透性的血流動力學狀態進行定性、半定量和定量分析。定量DCE-MRI因計算時納入動脈輸入函數及組織中對比劑濃度因素，較定性及半定量指標反映血流灌注及微血管滲透性更為準確，且可避免定性及半定量分析結果受掃描技術影響而出現的研究者間的差異，不僅有利于提高對腫瘤的早期診斷及鑒別診斷的準確性，還可有助于開展臨床多中心隨機對照研究，獲得關于疾病診斷及治療方面的循證醫學數據。目前DCE-MRI尚存在掃描技術是否規范，數據分析是否運動矯正、是否根據感興趣組織器官或疾病特點，恰當選用相應的血流動力學模型的問題。采用先進的定量DCE-MRI的專用分析軟件能為數據分析提供規范化平臺，進一步推動和拓展定量DCE-MRI的臨床研究。

An expectable wave of clinical studies using quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging

SHEN Jun *

Department of Radiology, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University. Guangzhou 510120, China

*Correspondence to: Shen J, E-mail: shenjun@mail.sysu.edu.cn

Received 16 Jun 2015, Accepted 30 Jun 2015

Abstract Quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging (dynamic contrastenhanced MRI, DCE-MRI) using fast T1-weighted imaging is considered as a functional tool to non-invasively assess the microcirculation features of normal or diseased tissues. It can be used to assess tissue perfusion and microvessel permeability by means of qualitative, semi-quantitative and quantitative method. With inclusion of arterial input function and tissue concentration of contrast agents used, quantitative DCE-MRI is superior to either qualitative or semi-quantitative method with respect to accurate evaluation of tissue perfusion and microvessel permeability; and can avoid inconsistent analysis results between different researchers caused by individual scanning protocols used. Thus quantitative DCE-MRI is not only favorable to achieve an early diagnosis and improve accuracy of the differential diagnosis of various disease entities, but also helpful for implementation of a multicenter randomized control clinical trials to obtain evidence medicine data. To date, some obstacles are still present in DCE-MRI, such as the standardization of scanning protocols and data computation, particularly the application of appropriate hemodynamic models. Advanced software specialized designed for quantitative DCE-MRI can provide a standard and convenient platform for data analysis. With the help of such favorable platform, the progress of clinical application of DCE-MRI would be promoted and its application field would be extended.

Key words Magnetic resonance imaging; Dynamic contrast-enhancement; Quantitative analysis

動態增強磁共振成像(dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI)是在靜脈注射釓類順磁性對比劑后，利用快速T1加權成像序列對感興趣部位進行連續動態掃描，獲得感興趣區域所有像素點的時間-信號強度曲線，運用假定的藥代動力學模型對時間-信號強度曲線進行分析，計算出感興趣區組織或病變的組織灌注或微循環滲透性的血流動力學參數。DCE-MRI作為一種無創地評價組織和病變微循環特性的功能性成像方法，得到臨床普遍的重視及認可 [1]，已廣泛用于多種器官如乳腺、前列腺、甲狀腺、胰腺、中樞神經系統等實體腫瘤的早期診斷、良惡性鑒別診斷 [2-10]、腫瘤抗血管生成或放化療后反應的評價、以及腫瘤復發與術后反應的鑒別診斷 [11-14]，近年來也逐漸用于一些慢性持續性炎癥，如非特異性腸炎、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎的疾病活動性評價與生物制劑治療后反應的早期評價 [15-17]。

相對于常規MRI提供的關于組織形態學信息外，DCE-MRI可對組織的血流灌注及微血管滲透性的血流動力學狀態進行定性、半定量和定量分析。由于良惡性腫瘤、活動性及非活動性炎癥的微血管在形態、密度及功能上存在一定的差異，因此DCE-MRI提供的血流動力學信息通過直接反映病變組織在血管生成方面的特征，從而從組織學角度幫助判斷病變性質。DCE-MRI定性分析是觀察感興趣組織或病變的時間-信號強度曲線，根據曲線的形態判斷對比劑進入感興趣組織和病變的流入速度及廓清時間，間接幫助判斷病變性質。而半定量分析不采用任何藥代動力學模型，依據時間-信號強度曲線計算出感興趣組織或病變的半定量參數，如起始強化時間、動態強化曲線的平均和初始上升斜率、最大強化率、達峰時間、曲線最大上升斜率等。定量分析則通過獲得動脈輸入函數(arterial input function，AIF)，運用不同的血流動力學模型計算出反映組織灌出及微血管通透性參數的絕對值，如容積轉移常數K trans(volume transfer constant，ml -1)、組織間隙-血漿速率常數K ep(interstitium-to-plasma rate constant，ml -1)、細胞外間隙容積分數V e(fractional extracellular space volume，ml/100 ml)、血漿容積分數V p(fractional plasma volume，ml/100 ml)。定量參數K trans、K ep、V e、V p，因計算時納入AIF及組織中對比劑濃度因素，較定性及半定量指標反映血流灌注及微血管滲透性更為準確，且可避免定性及半定量分析結果受掃描技術影響而出現的研究者間的差異。定量DCE-MRI不僅有利于提高對腫瘤的早期診斷及鑒別診斷的準確性 [18]，更為重要的是，還可利用定量DCE-MRI聯合多個中心針對某種疾病開展大樣本的臨床多中心隨機對照研究，獲得關于疾病診斷及治療方面的循證醫學數據。

盡管DCE-MRI的臨床應用價值高，但目前在國內的應用還存在一些問題：①DCE-MRI掃描技術是否規范，如DCE-MRI掃描前是否進行多b值掃描，獲得血流的T1-mapping；是否已預知注射的釓類對比劑的T1弛豫特性；單個動態掃描的時間分辨率是否足夠高；連續動態掃描持續時間是否足夠。②由于DCE-MRI掃描時間較長，在計算各定量參數之前，數據是否進行運動矯正，配準每個像素點的位置，以保證計算結果的準確性，尤其對于肺部、肝臟、腎臟等受呼吸運動影響較大的區域。③DCE-MRI數據分析中，是否根據感興趣組織器官或疾病特點，恰當選用相應的血流動力學模型進行分析。在這些問題中，最為關鍵的是恰當的數學模型選擇和計算前的運動矯正。由于DCE-MRI數據計算量大，數據分析需要借助各種專用軟件來完成，目前采用的普遍是MRI設備自帶的軟件，這些軟件一般僅能完成DCE-MRI的定性及半定量分析，難以進行深入的定量分析。目前GE公司的科學家們針對定量DCE-MRI的工程技術難題，推出了用于定量DCE-MRI的專用軟件Omni-Kinetics (OK)，該軟件集合了運動矯正功能并預置了多種計算模型，為DCE-MRI的數據分析提供了極大的便利，也為進行單中心甚至多中心聯合開展DCE-MRI的臨床研究提供了一個平臺。

目前DCE-MRI所使用的最廣泛的模型是20年前提出的Tofts模型 [19-20]，在此之前還有Patlak模型 [21]。Patlak模型由Patlak等人于1983年提出并沿用至今，該模型只有K trans和V p兩個定量參數。Patlak為線性模型，理論上在圖像質量不是很好的情況下比其它的非線性模型擁有更加穩定的結果。Patlak模型由于在公式的推導中采用血液只從血管向細胞外液間隙流動，而沒有回流的假設，這種假設只有在血液的首過(第一次血液循環)情況下才能成立，因此，只需要使用首過數據即可計算，如果輸入過長時間的數據將會造成計算不準確 [22]。Tofts模型是目前應用最廣泛的模型，分為單室模型和雙室模型兩種。單室Tofts模型中只有容積轉運常數K trans和V e兩個參數，和Patlak模型一樣，單室Tofts模型適用于病灶中微血管密度很低的情況，如腦卒中血腦屏障破壞和多發性硬化。而雙室Tofts模型，除了K trans、K ep外，增加了參數V p，并由公式計算出V e＝K trans/K ep。腫瘤具有具有新生血管能力，由于微血管豐富適用于使用雙室模型。Tofts雙室模型由于加入了K ep，因此要求掃描的時間必須持續到對比劑在腫瘤內血管內外流動平衡為止，因此與Patlak模型相比，Tofts雙室模型需要更長的掃描時間。

對于一些部位如乳腺、前列腺，單個動態掃描的時間分辨率往往達到20 s甚至30 s，此種情況下DCE-MRI難以捕捉到AIF的頂點等曲率比較高的位置，造成DCE-MRI計算分析困難。此時可采用Reference Region模型，利用肌肉作為參照的方法來計算rK trans，其中r代表著相對(relative)肌肉的意思。運用Reference Region模型，乳腺DCE-MRI在時間分辨率為33.6 s的情況下仍能夠得到比較理想的rK trans值 [23]。肝臟由肝動脈和門脈共同供血，存在雙重血流輸入，可采用雙輸入肝臟模型，在AIF的標定的時候需要同時標記兩個血管的位置，即肝動脈(或腹主動脈)和門靜脈。值得指出的是，后續數據計算采用哪種模型并沒有明確定論，可以采用的是Patlak、Tofts等各種模型，具體模型的選擇取決于臨床應用需求、動態掃描時間和圖像質量等。目前肝臟的DCE-MRI研究是一個臨床上的熱點 [24-25]。

相對于以上模型，Exchange模型是一個比較新的模型。實際上，在比較舊的血流動力學模型(如Tofts模型)，K trans取決于3個因素：血流灌注情況、微血管滲透性和具有滲透性的面積。在血流灌注比較低的情況下可認為K trans主要受到滲透性的影響，而在灌注比較高的情況下，灌注成了K trans決定性因素。這也是在使用Tofts模型時血管的K trans值很高的原因。由于K trans還是會受到血流灌注的影響，然而研究者十分希望能同時分析出組織真實的血流灌注和滲透性參數。因此在Exchange模型中，將血流速度(blood flow，BF)這個參數融入到整個藥代動力學公式中，將BF 從K trans中剝離開來，進而同時得到真實的滲透性和血流灌注參數 [26]。然而藥代動力學的擬合過程是一個很復雜并容易受到噪聲影響的過程，添加一個參數會讓整個計算過程變得更加復雜。因此Exchange模型對于數據的圖像質量(更少的噪聲)和掃描的時間分辨率(3 s以內)要求更高，這也是目前硬件條件限制Exchange模型發展的一個主要原因。隨著MRI硬件及快速成像序列的發展，未來Exchange模型可能會廣泛應用。

去卷積灌注模型是動態磁敏感增強MRI (dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI，DSC-MRI)常用的技術。在DSC-MRI的計算中需要對釓濃度時間曲線進行滲透矯正，但在基于T1 的DCE-MRI中并不需要進行滲透的矯正。值得一提的是，OK軟件中去卷積灌注模型采用的是Circular-SVD對每個像素點的釓濃度時間曲線與AIF進行去卷積計算，得到的曲線高度即為BF，曲線下面積為血容量(blood volume，BV)， 而平均通過時間(mean transit time，MTT)＝BV/BF [27]。腫瘤在頭部的生長位置不同，其主要的供血血管也不同。因此，用同一個AIF來代表全腦供血的血管會帶來一定的誤差。這個誤差就是對比劑在全腦各個像素點的到達時間與AIF的對比劑到達時間的差別。OK軟件應用了Circular-SVD的技術，對對比劑達到時間不一致進行了矯正或補償。需要指出的是，在進行腦的滲透性運算的時候AIF可以標記在靜脈竇位置，而在灌注運算中需要標記在動脈血管。

DCE-MRI血流動力學模型的選擇是一個比較困難的事情，取決于圖像質量、掃描的時間分辨率、持續時間、空間分辨率、檢測部位等多種因素 [28]。例如，線性模型會比非線性模型在高噪聲時候更具有抗噪性，而在低噪聲時候非線性模型往往能得到更合理的結果。很多模型對時間分辨率有著限制，時間分辨率會對不同的參數造成不同的結果。一般而言，Exchange模型需要時間分辨率在3 s以內，Tofts模型時間分辨率在6 s以內，而Reference Region 模型對時間分辨率要求相對較低，且針對低信噪比圖像有相對較好的效能。Patlak模型掃描只需要持續到對比劑首過時間，而Tofts模型掃描則需要持續到血管內外對比劑滲透達到平衡狀態為止。在腦卒中、多發性硬化等疾病，由于無微循環參與，應使用Patlak或者單室Tofts模型，而對于腫瘤等有微循環的情況，則可使用其它模型。

DCE-MRI運用模型進行計算前，另一個容易忽視的問題是運動矯正。DCE-MRI動態連續掃描過程中由于體素的位移導致相應像素的時間-信號強度曲線分析不連續，得出的計算結果不準確。對此，需要力求減少運動位移的產生。由于人體在長時間動態掃描過程中，一般都存在輕微的運動位移，對此可采用剛性配準或非剛性配準進行運動矯正。剛性配準主要矯正的是物體旋轉、移動、縮放位移所產生的形狀變化，主要用來頭部動態掃描中運動矯正。對于柔軟的器官，如肝臟、腎臟、肺、乳腺等因為心跳、呼吸、腸胃蠕動等，導致的器官或病灶位置出現收縮擴張和錯層問題，則可使用非剛性配準。與剛性配準相比非剛性配準需要花費更多的計算時間，對噪聲的敏感度要比剛性配準差，經常需要調整配準的參數來進行運動矯正。需要注意的是，如果動態掃描圖像中出現化學位移偽影等，會使得矯正運算時無法找到正確的組織邊緣而無法得到正確結果，此時需要調整掃描序列參數獲取更好的原始圖像進行分析。

定量DCE-MRI為一種無創性功能成像技術，能夠提供組織器官及疾病的血流灌注、微血管滲透性等血流動力學參數，但它同時也是一個涉及到數學、藥代動力學、生物醫學工程等多學科，DCE-MRI技術仍在持續發展，新的血流動力學模型不斷推出。由于DCE-MRI定量檢測微血管功能狀態的優勢，其臨床應用將會越來越多，這將會加深我們對疾病的病理生理特點的認識，還會為臨床疾病的診斷及治療提供更為強大的新手段。目前專門針對DCE-MRI設計的OK軟件，已充分注意到DCE-MRI計算的復雜性，將豐富的計算模型及多種運動矯正方法融合一起，為DCE-MRI數據分析提供了便利。這一軟件的使用將會推動和拓展DCE-MRI的臨床研究，也為開展多中心臨床研究提供了良好的平臺，為進一步發揮DCE-MRI在疾病診治中的重要作用起到促進作用。