血清同型半胱氨酸和超敏C反應蛋白在2型糖尿病腎病患者中的臨床意義

文 磊，陳 楠，張建偉，李博一

（昆明市第一人民醫院 內分泌科，云南 昆明 650011）

糖尿病腎病（DN） 是糖尿病（DM） 常見的并發癥之一，也是慢性腎功能不全的主要病因之一。DN發病隱匿，早期無明顯癥狀，而常規評價指標腎小球濾過率（GFR） 敏感性較差且受到多種因素的影響．難以準確診斷。近年來，一些新的評價指標如同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應蛋白（hs-CRP） 在判定早期腎功能損害中日益受到重視。且可能與DN的進程密切相關[1-3]。本次研究，通過分析血清同型半胱氨酸和超敏C反應蛋白在2型糖尿病腎病患者中變化的意義，旨在尋找能夠可靠反映糖尿病患者腎功能早期損害的指標，為臨床早期診斷糖尿病腎病提供依據，報道如下。

資料與方法 1．一般資料 選取我院2013年5月-2014年5月收治的2型糖尿病患者80例，其中，男42例，女38例；年齡（48～65） 歲，平均年齡55.3歲，病程（7～18） 年。所有患者均符合WHO關于2型糖尿病的診斷標準。糖尿病腎病以24h尿微量白蛋白排泄率 （urinary albumin excretion rate，UAER） 為標準。UAER<30mg/24h為單純糖尿病組(SDM)25例，男性13例，女性12例；UAER30～300mg/24h為糖尿病早期腎病組（EDN），28例，男性15例，女性13例；UAER>300mg/24h為臨床糖尿病腎病組（CDN），27例，男性14例，女性13例；同時隨機選取同期體檢正常者30例為對照組，男性17例，女性13例，年齡（47～68） 歲，平均年齡54.7歲；四組研究對象從年齡、性別等方面比較差異不大，具有可比性。排除標準：嚴重感染、酮癥酸中毒、高滲性酸中毒等糖尿病急性并發癥，白血病、甲狀腺疾病、心功能不全、腎臟原發性疾病、肝功能不全、腫瘤、銀屑病及6個月內有腎毒性藥物使用史者。

2．檢測方法 ①UAER檢測：患者留取當日晨起時至次日24 h內的全部尿液，混勻后取50 mL尿液送檢，檢測方法為免疫比濁法。②Hcy檢測：采用深圳奧薩制藥有限公司的試劑，檢測方法為速率法。③hs-CRP為免疫比濁法。④血肌酐（Scr） 和血尿素氮（BUN） 檢測：均采用日本和光株式生產的試劑，血肌酐檢測方法為苦味酸法，血尿素氮檢測方法為G1DH法。

3．統計學處理 采用統計學軟件SPSS13.0進行統計學分析，計量資料數據以均數±標準差±s） 表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有非常顯著性差異。

結 果 見附表。

1．患者一般情況比較：各組患者間的性別和年齡間無統計學差異（P>0.05）；各組患者間的病程比較差異有統計學意義（P<0.05），臨床糖尿病腎病組的患者確診糖尿病的病程最長，且與糖尿病非合并腎病組相比差異有統計學意義（P<0.05），表明糖尿病腎病的發生、發展與糖尿病本身的病程有一定的相關性。

2．Hcy，hs-CRP和Scr，BUN的相關性分析糖尿病組的同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白、血肌酐、血尿素氮水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；糖尿病早期腎病組同型半胱氨酸及超敏C反應蛋白水平高于糖尿病非合并腎病組，差異有統計學意義（P＜0.05）；臨床糖尿病腎病組（CDN） 的同型半胱氨酸及超敏C反應蛋白水平亦高于糖尿病早期腎病組，差異有統計學意義（P＜0.05）；糖尿病腎病組血肌酐和血尿素氮水平分別與糖尿病非合并腎病組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

討 論 糖尿病腎病是糖尿病常見和嚴重的慢性并發癥之一，2型糖尿病患者中約有20.5%的患者并發腎病，5%～10%的患者死于糖尿病腎病引起的腎功能衰竭[4]，因此早期診斷糖尿病腎病并采取有效干預措施對改善患者預后具有重要意義。糖尿病腎病的發病機制雖然尚未完全闡明，但有研究認為可能與腎血液動力學異常等因素有關。腎血液動力學異常起著關鍵的作用，甚至可能是始動因素。再者，糖化終產物形成，長期高血糖導致糖化終產物生成增多，糖化終產物能引起細胞外基質，如Ⅳ型膠原，層粘蛋白和玻璃體結合蛋白，發生質和量的改變，基質產生過多。在腎臟能使腎小球合成Ⅳ型膠原，內皮、系膜和平滑肌細胞增殖。另外可能與遺傳因素有關。顯然，糖尿病腎病的發病，是多種機制參與下形成的，其中炎癥反應介導的慢性炎癥在糖尿病發病中具有重要作用，而相應的炎性因子有白介素-6、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白等，所以慢性炎癥及相關因子也參與了糖尿病腎病的發病過程。通常對腎小球濾過功能檢測的標志物主要是血肌酐和血尿素氮，但在腎臟受損的早期，上述兩個指標改變并不明顯，而上述二指標超出正常范圍時，腎臟中60%以上的腎單位受到損害，所以血肌酐和血尿素氮對腎臟的早期損傷的提示敏感性較差。Hcy是體內甲硫氨酸循環的正常代謝產物，已知與動脈粥樣硬化的發生發展密切相關。新近研究表明，高血清Hcy也是DM和DN的一個獨立危險因素。近年來，很多實驗結果提示Hcy在糖尿病微血管病變（DN及DR） 發病中具有重要作用。Hcy導致糖尿病微血管病變的機制可能與下列因素有關：①高Hcy可使脂質磷酸化，激活蛋白激酶c，促進c-f08和c-myb基因在血管內皮、平滑肌細胞表達，使血管內皮細胞平滑肌細胞增生；②高Hcy毒性可損傷血管內皮細胞，誘導平滑肌細胞mRNA的表達，加速細胞增生；③高濃度Hcy易形成Hey巰基內酯，被小動脈平滑肌細胞吞噬形成泡沫細胞；④Hcy自發形成巰基內酯化合物叮使血小板粘附、聚集增加，促進血栓素（TXB2） 和PGFla形成，加速血凝；⑤Hcy可自發氧化形成超氧化物和過氧化物，導致內皮細胞損傷和低密度脂蛋白氧化，造成血管平滑肌持續性收縮，引起缺氧。糖尿病腎病時尿微量自蛋白的增多是廣泛血管內皮細胞損害和功能異常的標志。其產生是由于腎小球電荷選擇性、分子量選擇性和/或腎小球內壓增加等綜合因素作用所致。腎血管內皮細胞和系膜細胞功能障礙是引起上述異常的主要原因。腎系膜細胞具有與血管平滑肌細胞類似的功能特性。Hcy可通過前述機制，使血管內皮細胞損傷、系膜細胞增生、基底膜結構改變而形成微量自蛋白尿，進而形成DN[5]。Hcy可以通過以下途徑參與DR形成：誘導血管平滑肌細胞周期素A基因的表達，促進血管平滑肌細胞的增殖；降低C蛋白的水平，C蛋白可以通過阻滯凝血系統V和VII因子發揮抗凝作用；抑制Von Willebrand因子的合成和分泌；增強脂質過氧化，升高氧化修飾型LDL水平，加快血管病變的發展；Hcy作為一種含硫氨基酸在血管內皮細胞內過分蓄積，具有直接的損傷作用。總之，Hcy在2型糖尿病微血管病變發生、發展中具有重要作用，高Hcy血癥是DN、DR的危險因素之一。Hcy可能通過誘導超氧化物及過氧化物產生而影響腎臟血管內皮細胞及腎小球基底膜的功能。最終導致GFR增加，引起蛋白尿。Hoogeveen認為Hcy是獨立于高血壓、糖尿病、蛋白攝取和腎功能之外的影響尿蛋白排泄的因素[6]。Hcy血癥與微量白蛋白尿排泄率密切相關[7]。因此血漿同型半胱氨酸水平可作為糖尿病腎病病情監測的有效指標。2DM是一種自身免疫性疾病。免疫反應過程中釋放的炎性細胞因子IL-6和TNF等，可使腎小球系膜細胞增生、腎小球內皮細胞通透性增加，也同時誘導肝細胞合成CRP。CRP是炎癥急性時相蛋白中最敏感的指標，越來越多的研究表明CRP和DN之間有著密切的關系[8]，但其具體機制尚未完全闡明。因此hs-CRP也是早期腎損傷的敏感標志物，其水平與糖尿病腎病嚴重程度平行。本次研究提示，糖尿病早期腎病血肌酐和血尿素氮水平較單純糖尿病組差異無統計學意義（P>0.05），Scr和BUN水平與UAER無明顯相關性，表明血肌酐和血尿素氮反應腎功能損傷的靈敏性和準確度較差。而各DM組血清Hcy和hs-CRP水平均明顯高于對照組，隨著DN病情的進展，含量逐漸增高：在EDN組，Hcy和hs-CRP水平均高于SDM組。而CDN組各項指標則高于EDN組：相關性分析顯示，血清Hcy和hs-CRP水平分別與UAER呈正相關性，這與李喜榮[9]、何冰[10]等報道的結果一致。以上表明，Hcy和hs-CRP與UAER一樣不但為反映糖尿病腎病早期腎功能損傷的敏感指標，而且其升高與DN的發生、發展密切相關。因此，測定DN患者血清Hcy和hs-CRP水平對早期糖尿病腎病的腎損的判定及DN發病機制的闡明具有十分重要的意義。

附表 各組患者一般情況的Hcy、CRP比較

附表 各組患者一般情況的Hcy、CRP比較

注：與NC組比較，a P＜0.01，b P＜0.05；與SDM組比較，c P＜0.01，d P＜0.05.。

組別例數性別 平均年齡（歲）平均病程（年）Cr umol/L BUN mmol/L男 女A NC 30 17 13 54.3±4.6 0 65.4±9.7 5.58±1.21 BSDM 25 12 CEDN 28 13 56.7±2.5 11.5±2.1ad DCDN 27 13 15 14 13 Hcy umol/L 6.82±2.75 55.6±1.8 7.2±1.9a 68.5±10.8b 72.9±14.2a 57.1±5.2 14.2±2.5ac 77.4±16.7a 5.61±2.13b 6.19±1.53a 6.25±0.74a 9.52±3.14b 13.15±4.50d 18.68±5.47c h-CRP mg/L 1.16±0.86 2.74±1.05b 4.87±1.86d 7.51±2.46c

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