不同化療藥物術后膀胱灌注預防淺表性膀胱癌復發的臨床效果對比

李 健，王 健，業 磊，翟成喜，王 龍，鄧仁強

（玉溪市人民醫院 泌尿外科，云南 玉溪 653100）

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，約70%～80%的膀胱癌為淺表性膀胱癌。淺表性膀胱癌治療方法原則上以保留膀胱的手術為主，但大約40%～80%的淺表膀胱癌患者經尿道膀胱腫瘤切除術后或膀胱部分切除術后在隨訪期間會出現膀胱腫瘤的復發[1,2]，因此術后堅持正規的膀胱灌注治療非常必要。目前臨床應用的膀胱灌注藥物選擇較多，有的療效較差，有的副作用較大，尋找合理有效的膀胱灌注藥物對預防膀胱癌術后復發有重要意義[3]。本文選擇目前臨床常用的3種化療藥物進行膀胱內灌注治療，比較其預防淺表性膀胱癌術后復發的療效和安全性，為臨床選擇膀胱灌注的藥物提供參考。

資料與方法 1．一般資料 選擇本院2011年1月～2013年6月收治的淺表性膀胱癌患者124例，均行經尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT，達到R0或R1） 或膀胱部分切除，術后病理診斷為淺表性膀胱癌，術后膀胱鏡檢查顯示腫瘤無殘留；排除合并嚴重泌尿系統感染患者，合并明顯肝、腎等重要臟器功能不全者。

全部入組患者中，男95例，女29例，年齡（35～74） 歲，平均年齡54.3±7.5歲；均為原發腫瘤，其中單發腫瘤102例，多發腫瘤22例。WHO病理分期G1期40例，G2期59例、G3期腫瘤25例；國際聯合抗癌協會（UICC） 腫瘤分期：Tis期36例，Ta期40例，T1期腫瘤49例。全部患者隨機分為3組，A組41例，B 41例，C組42例，3組患者性別、年齡、腫瘤分期等差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2．治療方法 全部患者于術后1周開始膀胱灌注化療，灌注前先排空尿液，常規消毒后留置導尿管，自導尿管注入灌注液，每15min更換體位1次，藥物在膀胱保留2h后排出。A組患者采用吡柔比星（THP） 灌注，THP 30 mg加蒸餾水稀釋至50ml；B組患者采用羥喜樹堿（HCTP） 灌注，HCTP 20mg加蒸餾水稀釋至50ml；C組采用絲裂霉素C（MMC） 灌注，MMC 20mg加蒸餾水稀釋至50ml。用藥周期為每周1次，連續灌注8次后，改為每月1次，連續灌注化療10次，總療程為1年。

3．觀察指標 全部患者術后隨訪1年，每組行藥物膀胱灌注后均定期進行血常規、尿常規、肝腎功能，記錄患者不良反應情況，術后1年內每3個月進行一次膀胱鏡檢查，發現可疑病變，即行病理活檢，明確有無腫瘤復發。

4．統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以百分率（%） 表示，組間比較采用χ2檢驗分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果 1．3組復發率比較 3組患者術后采用不同藥物進行膀胱灌注，隨訪1年顯示A、B、C組復發率分別為17.07%、14.63%、21.43%，3組間復發率比較，差異無統計學意義（P>0.05），具體見表1。

2．3組不良反應的比較 3組治療中均有患者出現尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀，并隨灌注次數的增加而增加，多在灌注后1～3d內緩解或消失。也都部分患者出現不同程度肉眼血尿現象，膀胱鏡檢查顯示膀胱粘膜彌漫性充血，給予膀胱沖洗、靜脈滴入抗生素等對癥處理2～4d后消失。3組均有患者在化療藥物灌注6～8周后出現血象異常（白細胞降低），給予升白藥物處理后恢復正常，繼續膀胱灌注治療。B組未出現肝腎功能損害情況，對A，B輕度肝腎功能損害患者未進行特殊處理。A，B，C組總不良反應發生率分別為51.22%，41.46%，71.43%，A，B組不良反應發生率均明顯低于C組（χ2＝4.397、5.528，P<0.05），而A、B組間不良反應發生率差異無統計學意義（χ2＝1.276，P>0.05）。見表2。

討 論 膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，發病率居泌尿系統惡性腫瘤的首位。其發病原因還不清楚，一般認為與經常接觸致癌物如萘胺、聯苯胺等有關。世界范圍內，膀胱癌位列男性最常見實體瘤的第四位，在女性位列第七位。在我國大部分地區，膀胱癌目前仍是最常見的泌尿系統惡性腫瘤，多采用手術治療，但術后復發一直是影響治療效果的難題。多年來為預防淺表性膀胱癌術后復發，臨床嘗試采用各種不同方案的膀胱灌注治療，可選用的藥物包括化療藥物、免疫調節劑和細胞因子等[4,5]。理想的膀胱灌注藥物應對膀胱癌細胞具有特異性敏感的特點，能迅速在膀胱粘膜內達到有效的藥物濃度，同時吸收少、局部和全身的毒副作用小。本研究比較常用的三種灌注化療藥物吡柔比星、羥喜樹堿、絲裂霉素C預防膀胱癌術后復發的療效和安全性。

吡柔比星是人工合成的新一代葸環類抗癌藥物，它能快速進入癌細胞，分布于細胞核，抑制DNA聚合酶，阻止DNA的復制與轉錄，中止增殖直至死亡，具有很強的抗癌活性[6]。研究顯示膀胱黏膜的滲透性較差，低分子物質可通過被動彌散被膀胱黏膜吸收，而吡柔比星溶解于蒸餾水后其結構比較穩定，灌注到膀胱后能快速滲透到相對高滲的膀胱黏膜、黏膜下肌層、淋巴管等，而起到預防復發的作用。國外有學者研究認為吡柔比星是理想的膀胱灌注化療藥物，30mg吡柔比星膀胱灌注保留30 min預防淺表性膀胱癌術后復發效果最好[7]。

表2 3組患者膀胱灌注不良反應情況

羥喜樹堿是從我國中草藥植物喜樹中提取出的新抗癌藥物。它是目前唯一能夠選擇性抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ的抗癌藥[8]。羥基喜樹堿的分子量為363.34kD，基本不被膀胱粘膜吸收，因此全身不良反應也較少，本研究中B組共發生不良反應17例（41.46%），主要為膀胱刺激、血尿、皮疹，并沒有出現肝腎功能損害現象。可見羥喜樹堿預防淺表性膀胱癌術后復發療效肯定、可靠，與THP和MMC相比該藥毒副作用明顯較輕，這是其最大的優點。絲裂霉素C是一種廣譜抗腫瘤抗生素，其作用原理可使細胞的DNA解聚，同時阻礙DNA的復制，從而抑制腫瘤細胞分裂。用于膀胱灌注時，可在局部形成高濃度藥液，使癌細胞變性壞死，從而殺死癌細胞并防止復發[9]。

本研究中，3組患者術后1年復發率無明顯差異，但不良反應統計顯示三組膀胱灌注治療均有不程度的不良反應，但絲裂霉素組不良反應發生率明顯高于其他兩組，其中，吡柔比星不良反應較輕，羥喜樹堿不良反應最輕。因此筆者認為吡柔比星、羥喜樹堿膀胱灌注能有效預防淺表性膀胱癌術后復發，且不良反應少，安全性和耐受度較高，可作為一線用藥。而絲裂霉素由于價格低廉、抗腫瘤效果較好，臨床仍在應用，但應用同時要密切注意其毒副作用和不良反應，出現嚴重不良反應時，應及時停止化療，適當對癥處理。

［1］王義法．吡柔比星膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的臨床觀察[J]．中國現代藥物應用，2011，5(19):56-57.

［2］曲巍．抗腫瘤藥物膀胱灌注的研究進展[J]．國外醫學泌尿系統分冊，2004，24（3）：341-345.

［3］陳學建，夏振和，陳茂章，等．四種化療藥物膀胱灌注預防淺表性膀胱癌經尿道膀胱腫瘤切除術后復發的成本-效果研究[J]．中國全科醫學，2012，15（7A）：2188-2190.

［4］沈建強，楊榮華．吡柔比星與羥喜樹堿預防淺表性膀胱癌術后復發的療效比較[J]．中國現代醫生，2012，50（14）：146-148.

［5］畢玉東．王寶森．兩種不同化療藥物膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的療效[J]．中國醫師進修雜志，2011，34(29)：124-126.

［6］陳世瞻，劉華祥．兩種不同化療藥物膀胱灌注化療對膀胱癌術后復發的影響[J]．海南醫學,2012，23(16):54-55.

［7］陳滌平，張宇．三種不同化療藥物膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的療效比較[J]．現代泌尿外科雜志，2008，13(2):121-123.

［8］潘宏．羥喜樹堿國內臨床應用現狀[J]．中國藥師，2009，12（7）：967-969.

［9］王錦輝．膀胱灌注不同化療藥物對預防淺表性膀胱癌術后復發的臨床分析[J]．國際泌尿系統雜志，2013，33(4):574-576.