四例成人EB病毒感染臨床資料分析

王紅英

（紅河州第一人民醫院，云南 蒙自 661100）

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV） 屬于皰疹病毒r亞科，嗜B淋巴細胞DNA病毒，與人類多種疾病密切相關。病人和攜帶者是傳染源，主要經唾液、飛沫、血液、造血干細胞或器官移植進行傳播。人群普遍易感，90%以上兒童感染過EBV，90%成人血液EBV抗體陽性，2.2%健康成人外周血EBV-DNA陽性。發病高峰：發展中國家為（2～6） 歲兒童，發達國家為青少年，成人相對少見。EBV感染相關疾病分四型[1]：第一、急性感染型，傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM），為原發性感染，無癥狀，或表現為發熱，肝、脾、淋巴結腫大等，自限性，預后良好。第二、慢性感染型，①慢性活動性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBVI），表現為以IM樣癥狀遷延不愈或復發性為特征的一組臨床癥候群，血細胞或受染細胞中EBV-DNA升高，以及EBV特異性抗體表達譜陽性。②EBV感染相關嗜血細胞性淋巴組織增生癥（EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH），該病以3種方式出現，a．在IM病程中發生；b．在CAEBV感染過程中反復發作和（或） 死亡；c．見于EBV感染NK/T細胞淋巴瘤患者。慢性感染型，易導致淋巴瘤、嗜血細胞綜合癥、間質性肺炎、中樞神經系統病變、肝損害，血細胞減少、彌漫性血管內凝血等，預后不良，死亡率高，多死于膿毒血癥和多器官衰竭等。常見兒童和青少年，成人相對少見。第三，惡性腫瘤型，EBV與多種腫瘤有關，如地方性Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、NK/T細胞瘤、霍奇金病、胃腺癌及平滑肌瘤等。第四、免疫缺陷性疾病型，如X連鎖淋巴組織增生性疾病，AIDS，器官移植后B淋巴細胞增生性疾病（posttransplant B-cell lymphoproliferative disease，B-LPD）。其中CAEBV和EBV-HLH，臨床表現和并發癥形式多樣，病情復雜，早期多無條件確診，容易誤診、漏診而延誤治療。本文就昆明醫科大學第一附屬醫院消化科進修期間收治的4例臨床資料進行分析總結。

病例資料 例1，患者男，38歲，因反復發熱、盜汗、消瘦3月，于2014年5月22日收住。患者9歲時曾因氣管狹窄行手術治療，12歲時發現鼻腔腫瘤（病檢：惡性肉芽腫。），多次放療。近3月無明顯誘因發熱、盜汗，體溫最高38°C，多在下午（16～22）點升高，偶有干咳。消瘦明顯，3個月體重下降5kg。曾在當地醫院就診，以“肝損傷，發熱查因”，予保肝、抗感染治療無效。查體：體質消瘦，左側頸部捫及多個米粒樣大小淋巴結，肝于右肋下7cm處觸及，質中，上下界約14cm；脾于左肋下5cm處觸及，質軟。CT平片+增強：1．右中肺葉、雙下肺葉少許結節、條索影伴磨玻璃影，炎變？2．心包膜局部增厚；3．腹膜廣泛增厚，腹、盆腔少量積液，腹膜后、盆腔多個淋巴結增大征，腸腔積氣、積液征；4．肝臟密度普遍減低，脂肪肝？肝臟、脾臟重度增大，門脈增粗，脾靜脈增粗、迂曲，下腔靜脈變窄。淋巴結超聲：雙側頸部、腋窩、腹股溝區多個淋巴結腫大，左頸部、鎖骨上窩、肝門區及腹主動脈周圍多個淋巴結腫大。甲狀腺超聲：甲狀腺雙側葉囊實混合性結節、囊性結節（考慮結甲腫和淋巴濾泡增生）。B超：膽囊壁增厚，毛糙，膽囊多發性息肉樣病變；雙側附睪頭囊腫。胃鏡檢查：慢性淺表性胃炎。骨穿骨髓細胞學檢查：1．粒細胞系統增生伴退行性變及成熟差；2．巨核細胞系統明顯增生，未見組織細胞吞噬現象。肝穿肝組織病理學檢查：見匯管區炎癥明顯，中度碎屑壞死；小葉內炎癥重，肝細胞局灶脂肪變性，點狀、灶狀壞死；個別匯管區擴大，纖維化，小葉結構尚存。診斷：慢性肝炎。腫瘤標志：Ferr371.691ug/L，CA19-9125.502KU/L，CA5088.585 KU/L。治療期間血生化變化顯示見表1。

入院給予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、12種維生素保肝營養支持治療，第5d全身皮膚出現細小皮疹，部分瘀斑瘀點，以胸部、腹部、下肢皮膚多見，紅色壓之不退色，不癢，給葡萄糖酸鈣和維生素C抗過敏治療無效，改為單靜脈滴注異甘草酸鎂，口服氯雷他定片，治療4d皮疹明顯減少消退，此時右側胸部皮膚發現帶狀皰疹，6月12日加用更昔洛韋治療，6月22日病情好轉，體溫下降正常，皰疹消退，肝損傷較前減輕，出院繼續抗病毒治療。診斷：慢性活動性EB病毒感染；藥物疹；帶狀皰疹。

表1 例1治療期間血生化變化顯示

例2，患者男，27歲，發現肝功異常3年，于2014年5月22日收住。患者既往有鼻竇炎和手術治療史。于3年前因急性胰腺炎住院，以后一直肝功異常，保肝治療無效。1年前，出現無痛性吞咽困難，加重2月。胃鏡檢查：真菌性食管炎，淺表性胃炎。抗真菌治療癥狀緩解，但持續肝臟嚴重損傷，感厭食、惡心、嘔吐、乏力等，遂到本院就診。查體：淺表淋巴結未觸及腫大，輕度黃疸，肝臟于右肋下4cm處觸及，質中。B超：肝臟彌漫性損傷征象。肝穿肝組織病理學檢查：見匯管區炎癥明顯，伴碎屑樣壞死；小葉內肝細胞彌漫性脂肪變性，個別細胞內含鐵色素樣物質沉積；特殊染色顯示部分匯管區周圍纖維化，局部小葉結構紊亂，大部分小葉結構保存，診斷：慢性肝炎。血清鐵蛋白5月27日：2000.0μg/L(正常20～290μg/L)，6月4日：2250.0μg/L。治療期間血生化變化顯示見表2。

入院給予多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽，復方三維B保肝對癥支持治療，第10d開始上腹疼痛，發熱，體溫38.2℃，反復腹瀉，空腹血糖9.9mmol/L，餐后2h血糖18.09mmol/L，考慮并發感染，給予拉氧頭孢抗感染后病情好轉，于6月17日出院。診斷：慢性活動性EB病毒感染；免疫代謝相關性疾病（高血脂，高尿酸，高血糖）。

例3，患者男性，37歲，因反復發熱6月，再發1周，于2014年6月10日收住。患者6月前無明顯誘因發熱，伴納差、乏力，體溫高達40.5℃。曾在當地檢測EBV-DNA陽性，多種抗菌素治療無效，診斷為“自身免疫性溶血性貧血”，激素治療3月。首診到血液科，經查EBV-DNA：1.0E+6cp/ml，后轉入本科。入院查體：輕度貧血，淺表淋巴結未觸及，脾臟于左肋下5cm處觸及，質硬。CT：縱隔、雙側腋窩及腹腔淋巴結腫大。骨穿骨髓細胞學檢查：各系增生活躍，可見組織細胞吞噬現象。肝功能：ALT176U/L，AST181U/L，GGT255 U/L。血常規顯示三系細胞減少，3d內迅速下降見表3。

表2 例2治療期間血生化變化顯示

頭孢哌酮他唑巴坦抗感染、更昔洛韋抗病毒、支持治療，繼續激素治療，治療1周無效死亡。診斷：慢性活動性EB病毒感染；嗜血細胞綜合癥；繼發溶血性貧血。

例4，患者男性，61歲，咽喉痛10d，發熱8d，于2014年1月26日收住。因受涼和外出就餐誘發。入院查體：體溫39℃，咽充血，口腔粘膜有白色粘附物（真菌感染），淺表淋巴結未觸及，肝臟于右肋下5cm處觸及，質中。頭顱MRI：灰質異常，脫髓鞘改變。肝功能：ALT 330U/L、AST180U/L、GGT510 U/L、ALP640 U/L。血常規：WBC19×109/L，N95.5%。淋巴細胞亞群：CD4+T 82個/ml（410～1590個/ml），CD8+T 76個/ml（190～1590個/ml），NK 55個/ml（90～590個/ml），B低限。超敏C反應蛋白272mg/L（正常0～10mg/L），降鈣素49.91ug/L（正常<0.5ug/L），補體C30.84 g/L（正常0.9～1.8g/L）。EBV-DNA：5.6E+3cp/ml。治療：抗感染（莫西沙星，替考拉林，氟康唑），支持對癥。持續高熱42℃，物理降溫及非甾體類解熱藥無效，給予地塞米松5mg，體溫漸降至正常，但出現頻繁腹瀉，多尿每天（8 000～10 000） ml，譫妄，意識障礙，治療1周無效死亡。診斷：EB病毒感染，嚴重聯合免疫缺陷，膿毒敗血癥，多臟器功能衰竭。

化驗指標單位：ALT、AST、GGT、ALPU/L，ALB g/L，TG mmol/L，HB g/L，WBC×109/L，PLT×109/L，EBV-DNA cp/ml，GLUmmol/L。

討 論 通常認為，人咽喉部淋巴細胞和扁桃體上皮細胞為EBV原發性感染部位。首先EBVgp350與B淋巴細胞表面的CD21分子結合，接著EBVgp42與細胞上HLA-Ⅱ類分子結合，病毒隨膜融合進入細胞，病毒基因組進入細胞核，主要編碼依殼抗原（viral capsid antigen，VCA）、早期抗原（early antigen，EA） 和核抗原（nuclear antigrn，NA）。感染B淋巴細胞的EBV呈三種感染狀態：1．裂解復制性感染 病毒編碼和表達EA和VCA，DNA轉錄，產生成熟病毒顆粒，病毒增殖，B細胞破壞，宿主細胞溶解和壞死，屬于急性炎癥活動的指標，臨床上出現發熱等癥狀。這種感染方式，主要見于IM；2．潛伏性感染 人類一旦感染EBV，病毒長期潛伏不易完全清除。隨著被感染的記憶B淋巴細胞，病毒進入血循環和相關臟器。此期VCA和EA表達受到抑制，靜止期細胞內病毒主要編碼和表達EBNA和EBV編碼的小RNA（EBV-encoded small RNA，EBER）及潛伏膜蛋白（Latent membrane protein，LMP），包括EBNA-1、-2、-3A、-3B、-3C、-LP，LMP-1、-2，不產生新的病毒顆粒，但可在血液和相關臟器中檢測到病毒。這種感染方式主要見于慢性EBV感染和相關惡性腫瘤[2,3]。潛伏性感染EBV有4種不同的基因表達類型，分別與不同的惡性腫瘤有關。Ⅰ型，主要見于地方性Burkitt淋巴瘤，病毒產物有EBNA-1，EBER；Ⅱ型，與鼻咽癌和霍奇金病有關，病毒產物有EBNA-1，LMP-1，LMP-2和EBER等；Ⅲ型，常見于IM和免疫抑制患者，病毒產物有6種EBNA，3種LMP和2種EBER；Ⅳ型，可見于健康病毒攜帶者的B淋巴細胞中，病毒產物有EBNA-1、LMP-2及EBER-1。EBER-1是4型中共有的病毒表達產物[4,5]；3．感染，或B淋巴細胞中處于潛伏的EBV在一定條件或某些誘導因子作用下，病毒基因受刺激，被重新激活而裂解復制，激活的病毒可以再次感染新的B細胞或上皮細胞，發展為CAEBV[6,7]。此期EBV除感染B細胞外，還感染T細胞和NK細胞，呈克隆性增生。Kimura等[8]對82例日本CAEBV患者臨床分析結果顯示，54%為T細胞型，39%為NK細胞型，4%為T細胞和NK細胞型，B細胞型僅占3%。

表3 例3血常規顯示

CAEBV和EBV-HLH發病機制目前尚不明確。因機體免疫功能異常，特別是細胞免疫異常，被EBV感染的T和NK細胞不能有效清除，而是在體內進行長期潛伏和克隆性增殖，可能是兩種EBV相關性疾病發病機制和臨床表現不同的重要基礎。EBV感染的宿主靶細胞多為T細胞或NK細胞，其中T細胞亞型存在顯著差異。EBV-HLH時EBV感染CD8+T細胞；而CAEBV時受感染細胞為NK細胞或非CD8+T細胞，包括CD4+T、CD16+T細胞等[9]；此外，遺傳背景的差異、染色體異常、基因突變、高細胞因子血癥等均造成T細胞和NK細胞殺傷功能障礙，逃逸宿主免疫監視，感染細胞隨血液侵入全身，導致全身各個器官病理改變，臨床表現多種多樣，影響疾病的臨床演變和轉歸。

CAEBV的診斷：1．臨床表現[10]①診斷不明的多器官、多系統損傷；②臨床找不到病原的慢性肝炎、心肌病、腎臟損害等；③高度蚊蟲叮咬過敏史并皮膚損害，外周血中出現大量顆粒樣淋巴細胞異常增多伴血漿IgE升高者提示CAEBV；④部分診斷為自身免疫性肝炎的患者可能存在CAEBV。2．病原學和特定EBV抗體譜檢測 病原學檢測對CAEBV診斷尤為重要。目前大量醫學研究提示，不再強調CAEBV病程必須>6月和EBV特定抗體表達譜如VCAIgG，EAIgG等的檢測，而是以檢測受累組織或外周血EBV-DNA和RNA（EBER）對診斷意義更大，反映體內EBV負荷[11,12]。洪亮，經嘉琳，張文宏，等認為PCR病毒載量檢測較抗體滴度檢測更有意義，外周血單核細胞中EBV載量大于102.5cp/ml可作為CAEBV的診斷標準[13]。還有學者認為[14]，EBV-DNA熒光PCR檢測，可以定量反映EBV-DNA水平，能更準確地反映EBV感染和復制情況，其擴增和產物檢測一步完成，整個過程全封閉進行，避免了產物污染。且操作簡便、重復性好、容易標準化，對于診斷具有特異性和高敏感性的特點。3．影像學和組織病理學檢查 由于克隆增殖的淋巴細胞可發生在淋巴結外的任何器官，所以CAEBV診斷應結合影像學、內鏡檢測、組織病理學檢測尤為重要。EBV-HLH的診斷：是在有EBV感染依據的基礎上，參照2004年國際組織細胞協會修訂的HLH診斷標準[15]，符合以下8項中的5項：①發熱超過7d，熱峰≥38.5°C；②脾臟腫大（肋緣下3cm以上）；③外周血中兩系或三系減少（包括HB<90g/L，PLT<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L）；④高TG血癥和（或） 低纖維蛋白原血癥：空腹TG≥3.0mmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L；⑤NK細胞活性降低或缺如；⑥血清鐵蛋白≥500mg/L；⑦可溶性CD25（即可溶性IL-2受體） ≥2.4×106U/L；⑧骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結活檢發現組織細胞增生并伴嗜血細胞現象，無惡性腫瘤的證據。新版標準中對骨髓、脾臟、或淋巴結中嗜血細胞現象的診斷價值進行修訂。2009年美國血液病學會的診斷標準[16]中，嗜血現象僅作為診斷標準之一。有研究報道[17]，嗜血現象對EBV-HLH診斷具有重要價值，但不是確診的必要指標；血清鐵蛋白是反映病情程度的預測因子。

CAEBV和EBV-HLH預后和轉歸：文獻報道[18,19]，有50%以上CAEBV從首發癥狀出現開始，5年內，死于嚴重并發癥，主要死于多臟器功能衰竭，淋巴瘤、各種機會性感染及EBV-HLH等。EBV-HLH屬于原發感染或感染再激活所致的嗜血細胞性淋巴組織增生癥，與其他EBV相關疾病相比，病情重，預后差，半年內死亡率高達75.5%。本文4例患者均為成人，表現為發熱、肝脾淋巴結腫大、皮疹、貧血、肝損傷、低蛋白血癥、消瘦、咳嗽咽喉痛、關節肌肉痛等，以明顯的呼吸道癥狀、消化道癥狀、肝脾腫大、肝損傷、深部淋巴結腫大為主要特征，并發真菌感染，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精肝、非酒精性脂肪肝、代謝相關性肝病、結締組織性疾病，就可診斷。治療效果差，病情進展迅速，短期內死于多器官衰竭。例1病變累及全身各個臟器，例2和例3為EBV-HLH，例4病情進展迅速，并發膿毒敗血癥，多臟器功能衰竭。4例患者均在早期未得到確診和有效抗病毒治療。

目前國際上對CAEBV尚缺乏統一有效的治療策略，多采取綜合治療為主：1．阻礙EBV-DNA多聚酶的藥物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷等；2．細胞因子，如INFa和IL-2等；3．腎上腺皮質激素或丙種球蛋白等；4．抗腫瘤藥物，人CHOP方案化療等；5．早期治療并發癥；6．免疫重建，如骨髓或外周血干細胞移植；7．單克隆抗體治療，如輸注自體或供體EBV特異性CTL細胞起得一定效果[20,21]。陳進國，李海燕等報道[22]：CAEBV用抗病毒治療加中藥辨證治療能較快改善患者臨床癥狀及肝臟功能，縮短病程。EBV-HLH治療：該病由于病情嚴重且進展迅速，病死率高，一旦確診立即治療，甚至在高度懷疑尚不完全符合診斷時就應給以治療。除抗病毒等基礎疾病治療外，針對細胞因子強烈炎癥反應的治療是非常重要的：如大劑量激素沖擊（如甲基強的松龍）；大劑量丙種球蛋白；環孢素A（CsA） 可以抑制T細胞活化；細胞因子抗體如TNF抗體，抗CD25抗體等；有時應用依托泊苷（VP） 等化療藥也是必要的。

綜上所述，CAEBV和EBV-HLH臨床表現復雜多樣，對于長期持續或間斷發熱，肝脾淋巴結腫大，肝功能異常而又原因不明的患者，應該警惕CAEBV和EBV-HLH的可能，進一步檢測病毒學，針對性治療。該病常有多系統嚴重并發癥，預后較差，臨床醫生應做到早發現，早診斷，早治療，提高生存率。另外探討、研究中醫中藥輔助治療，也是一種好的選擇。

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