粉塵螨滴劑治療兒童變應(yīng)性鼻炎的療效與個體差異

高映勤，馬 靜，林 墾，郭亞麗，毛志勇

（昆明市兒童醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，云南 昆明 650034）

隨著變態(tài)反應(yīng)性疾病的逐漸增多，近幾十年來，變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis,AR） 的發(fā)病率有明顯增加趨勢，發(fā)達(dá)國家已達(dá)總?cè)丝诘?0%~20%以上[1]。AR雖無生命危險，但涉及面廣，并與常見的支氣管哮喘、鼻竇炎、結(jié)膜炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病密切相關(guān)，影響了患者的生活質(zhì)量和工作學(xué)習(xí)，已成為全球性的健康問題[2]。AR通常是由變應(yīng)原導(dǎo)病，而塵螨是引起變應(yīng)性鼻炎最重要的變應(yīng)原。在變態(tài)反應(yīng)性疾病的諸多治療方法中，變應(yīng)原特異性免疫治療（specific immunotherapy,SIT）被認(rèn)為是唯一可能影響變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法；能夠預(yù)防發(fā)生新的過敏；在治療結(jié)束后能維持?jǐn)?shù)年療效[3,4]。SIT主要包括舌下免疫治療（Sublingual immunotherapy,SLIT） 和皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy,SCIT）。SLIT和SCIT療效相似[5]。在安全性方面，SCIT經(jīng)常出現(xiàn)一些不良反應(yīng)的事件，嚴(yán)重者甚者出現(xiàn)過死亡病例的報道[6]，而SLIT在治療變應(yīng)性鼻炎和過敏性哮喘患者中，尚無發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或危及生命事件的報道[7]。舌下特異性免疫治療（SLIT） 是近年來WHO提倡的針對過敏性哮喘及變應(yīng)性鼻炎的新療法，適用于成人及兒童患者，目前SLIT已在歐洲各國廣泛使用[4]。

資料與方法 一般資料：112例為2012年4月－2013年4月在我科確診的塵螨過敏的變應(yīng)性鼻炎患者。其中男60例，女52例，年齡（4～13） 歲，平均8.9歲；均常年發(fā)病，具有典型的變應(yīng)性鼻炎癥狀。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華耳鼻咽喉科學(xué)會推薦的常年性變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（2004年蘭州會議修訂）[8]。過敏原皮膚試驗(yàn)陽性（++—++++）、血清總IgE陽性，血清塵螨特異性抗體為陽性。

治療方法：將入組的患者分為2組，藥物治療組56例，舌下含服組56例。藥物治療組服用抗過敏藥物及鼻用糖皮質(zhì)激素噴劑，有癥狀時系統(tǒng)用藥，無癥狀不用藥。舌下含服組：每日固定時間舌下含服粉塵螨疫苗。粉塵螨滴劑是從粉塵螨代謝物中提取的變應(yīng)原活性蛋白，是標(biāo)準(zhǔn)化的舌下螨變應(yīng)原制劑[4]。分為1、2、3、4號，濃度逐步遞增，對變應(yīng)性鼻炎進(jìn)行舌下含服免疫治療，治療過程分為遞增期與維持期，遞增期治療共5周，每日舌下含服1次，第1周使用1號，第2周使用2號，第3周使用3號，第4、5周使用4號，第6周進(jìn)入維持起，維持期使用4號。

對效果不理想或效果不穩(wěn)定的患者進(jìn)行個體化劑量調(diào)整，個體化劑量從遞增期后開始。初步方案，減少劑量或濃度，無論兒童或成人，若在初期治療時前一階段效果好，但增加至高濃度劑量時療效反而下降，則考慮減少劑量或濃度治療，每一遞減量觀察期為2周。增加劑量，無論兒童或成人，若在初期治療療效一直不佳，且無明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)，則可考慮增加劑量或濃度治療；每一遞增量觀察其為2周。濃度增加或減少均以患者癥狀改善為準(zhǔn)，調(diào)整到最合適劑量后，最少維持3個月。

療效評定：以治療前后患者的癥狀及體征變化，參照過敏性鼻炎診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)記分。劑量調(diào)整后評價指標(biāo)，①癥狀得分，至少較調(diào)整前減低30%。②主觀評價，調(diào)整劑量后較調(diào)整劑量前鼻部癥狀感覺（主觀評價，明顯好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)，稍微好轉(zhuǎn)，無明顯變化，癥狀加重）。劑量調(diào)整結(jié)束點(diǎn)，患者自覺癥狀好轉(zhuǎn)或明顯好轉(zhuǎn)，但再增/減劑量無明顯變化或療效反而下降時。

統(tǒng)計學(xué)處理：2組的癥狀和體征記分的比較采用雙側(cè)t檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果 1．舌下含服組治療前與藥物治療前無明顯差異（P值＞0.05）。2組過敏性鼻炎舌下免疫治療及藥物治療6個月后的癥狀與體征評分結(jié)果見表1，2組治療后癥狀與體征均較治療前改善。舌下含服組優(yōu)于藥物治療組（P<0.05）。

2．舌下免疫治療起效時間見表2，經(jīng)過舌下免疫治療，58.93%的患者在4周內(nèi)起效，80.35%的患者在8周內(nèi)起效。舌下免疫治療穩(wěn)定時間見表3，其中76.77%的患者在8周內(nèi)療效穩(wěn)定。

3．在舌下免疫治療患者組中，經(jīng)過6個月舌下免疫治療，對其中11例在遞增期治療出現(xiàn)不耐受或者療效不穩(wěn)定的患者進(jìn)行個體化劑量調(diào)整，治療見表4。

討 論 SLIT在兒科臨床治療的認(rèn)識與應(yīng)用已呈現(xiàn)較快的發(fā)展。WHO的指導(dǎo)性文件和報告SLIT是變態(tài)反應(yīng)性疾病如變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘等主要治療方法之一[9,10]。SIT是目前唯一可以改變變態(tài)反應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法[3,4,11]，其方法是讓患者由低劑量開始接觸變應(yīng)原制劑，劑量逐級增加，達(dá)至維持量后持續(xù)足夠療程，刺激患者機(jī)體免疫系統(tǒng)的sIgG4濃度明顯上升，產(chǎn)生對該變應(yīng)原的耐受，當(dāng)患者再次接觸該變應(yīng)原時，不再產(chǎn)生過敏癥狀或過敏癥狀明顯減輕，此法又稱脫敏療法。

表1 2組治療6個月前后癥狀評分和體征評分（±s，分）

表1 2組治療6個月前后癥狀評分和體征評分（±s，分）

*癥狀評分表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差；A舌下組治療前與治療后組內(nèi)比較（配對t檢驗(yàn)）；B藥物組治療前與治療后組內(nèi)比較（配對t檢驗(yàn)）；C治療前舌下組與藥物組治療前組間比較（雙尾異方差t檢驗(yàn)）；D治療后舌下組與藥物組治療后組間比較（雙尾異方差t檢驗(yàn)）；TNSS總癥狀評分，為鼻炎四癥狀評分之和。

癥狀評分*體征評分*噴嚏 流涕 鼻塞 鼻癢 TNSS舌下組 治療前 1.96±0.83 1.30±0.71 1.34±0.88 1.30±0.89 5.91±1.30 1.66±0.64治療后 0.89±0.65藥物組P值A(chǔ) 0.000治療前 2.14±0.77治療后 1.21±0.53 P值B 0.000 P值C 0.241 0.55±0.57 0.000 1.38±0.84 0.82±0.47 0.000 0.629 P值D 0.005 0.008 0.32±0.51 0.36±0.52 2.13±1.03 1.05±0.44 0.000 0.000 0.000 0.000 1.27±0.70 1.45±0.69 6.23±1.82 1.57±0.60 0.50±0.54 0.68±0.54 3.21±1.12 1.16±0.42 0.000 0.000 0.000 0.000 0.635 0.344 0.284 0.448 0.074 0.002 0.000 0.191

SLIT作為一種新型給藥方式，SLIT極大提高了SIT的安全性。其原理是將一定劑量的變應(yīng)原疫苗含于舌下（1～3） min后吞咽，所給予的變應(yīng)原劑量和濃度由低到高，達(dá)到預(yù)定的飽和劑量，并維持一段時間最后達(dá)到免疫治療的效果。目前國內(nèi)使用最廣泛的免疫制劑主要為粉塵螨免疫制劑，特別是標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑。由于免疫治療個體化差異，在治療中有一部分患者不耐受或療效不穩(wěn)定。本組研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月的治療，兒童變應(yīng)性鼻炎舌下含服免疫治療較單純藥物治療效果明顯，兩組治療后癥狀與體征改善有顯著差異（P<0.005）。在舌下含服免疫患者中，其中的80.35%患者8周內(nèi)起效，76.77%的患者在8周內(nèi)穩(wěn)定。調(diào)整時間在免疫治療遞增期開始，因免疫治療到第8周時，大部分患者已起效，療效基本穩(wěn)定，并進(jìn)入穩(wěn)定期。而不良反應(yīng)的出現(xiàn)，基本都在第8周以前。在SLIT中，需進(jìn)行個體化劑量調(diào)整者約19.65%。對初期治療療效不佳者，經(jīng)調(diào)整劑量后，81.82%的患者癥狀較調(diào)整前好轉(zhuǎn)。本組研究的患者中，11例不耐受或不穩(wěn)定的患者中，1例出現(xiàn)全身皮疹（用4號3滴第五天），2例出現(xiàn)鼻炎癥狀加重（1例用4號3滴第1天、另外1例第10天），2例出現(xiàn)夜間反復(fù)咳嗽，鼻炎癥狀加重（用藥約6周），1例出現(xiàn)眼紅、眼癢、鼻癢（用藥約5周）。針對以上患者，將粉塵螨滴劑濃度降低后癥狀好轉(zhuǎn)。另外5例患者中3例鼻炎癥狀一直持續(xù)，未見改善，2例比治療前癥狀加重，增加粉塵螨滴劑濃度后癥狀好轉(zhuǎn)，進(jìn)而耐受。在劑量調(diào)整過程中，未出現(xiàn)因劑量增加而導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 舌下免疫治療起效時間

表3 舌下免疫治療療效穩(wěn)定時間

表4 劑量調(diào)整后患者癥狀情況（n）

舌下含服粉塵螨滴劑對兒童變應(yīng)性鼻炎具有明顯的治療作用，且患者使用方便，安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率低。對療效不佳及出現(xiàn)不耐受的患者，在最大程度上做到劑量和療程的個體化治療，并作出詳細(xì)的給藥說明和進(jìn)行隨訪，以提高安全性和患者依從性。

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