神經內鏡聯合利奈唑胺在腦室-腹腔分流術后重度顱內感染的應用研究

呼鐵民，王維興，王昆鵬，孫文浩，李 亮，趙宗茂

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·短篇論著·

神經內鏡聯合利奈唑胺在腦室-腹腔分流術后重度顱內感染的應用研究

呼鐵民，王維興，王昆鵬，孫文浩，李 亮，趙宗茂

目的 探討神經內鏡聯合利奈唑胺對腦室-腹腔分流術(V-PS)后重度顱內感染的效果。方法 選取2006年1月—2009年12月河北醫科大學第二醫院收治的37例V-PS后革蘭陽性球菌重度顱內感染患者為對照組；2010年1月—2013年12月收治的40例患者為治療組。77例患者均接受神經內鏡下腦室灌洗術，對照組術后給予0.5%鹽酸萬古霉素溶液靜脈滴注；治療組給予利奈唑胺靜脈滴注。觀察兩組術后7、14 d治療效果，術前、術后14 d腦脊液(CSF)中白細胞計數(WBC)、蛋白、葡萄糖水平，細菌清除率及并發癥發生情況。結果 兩組術后7、14 d治療效果比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。對照組用藥時間6～26 d，平均(12.3±2.1)d；治療組5～20 d，平均(9.8±1.4)d；兩組用藥時間比較，差異有統計學意義(t=6.87，P=0.031)。兩組術前、術后14 d CSF中WBC、蛋白、葡萄糖水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中治療時間與治療方法無交互作用(P>0.05)；組間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；時間間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療組與對照組治療后均未在CSF中發現革蘭陽性球菌，細菌清除率為100.0%。神經內鏡下腦室灌洗術后未見癲癇、頭痛等并發癥。電話或門診隨訪1年，未見顱內感染復發。結論 神經內鏡下腦室灌洗術治療V-PS后重度顱內感染療效良好，利奈唑胺能有效控制革蘭陽性球菌感染，且安全性好。

中樞神經系統感染；腹腔靜脈分流術；利奈唑胺

呼鐵民，王維興，王昆鵬，等.神經內鏡聯合利奈唑胺在腦室-腹腔分流術后重度顱內感染的應用研究[J].中國全科醫學，2015，18(6)：692-695.[www.chinagp.net]

Hu TM,Wang WX,Wang KP,et al.Application of neuroendoscopy combinded with linezolid in severe intracranial infection after cerebral ventriculo-peritoneal shunt[J].Chinese General Practice，2015，18(6)：692-695.

表1 兩組術后7、14 d治療效果比較〔n(%)〕

感染是腦室-腹腔分流術(ventriculo-peritoneal shunt，V-PS)的主要并發癥，有資料統計術后平均感染率約為8%，感染造成的死亡達40%[1]。Stone等[2]在234例V-PS 后15年的隨訪中發現，感染的發生多在術后3個月內(占感染數的92%)，V-PS后2周是感染的高發時段[3]。這類感染的主要致病原菌是革蘭陽性球菌，而該病原菌近年來廣泛耐藥[4]。鑒于V-PS后感染現況，本研究選取V-PS后重度顱內感染且腦脊液(CSF)培養是革蘭陽性球菌者為研究對象，旨在探尋治療該病的有效策略。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：行V-PS后3～10 d內出現高熱(體溫>39 ℃)、頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡等顱內感染癥狀者；腦膜刺激征陽性者；CSF渾濁，白細胞計數(WBC)>50.00×106/L，蛋白定量>2.10 g/L，糖定量<2.00 mmol/L者；CSF培養革蘭陽性球菌者；外周血中性粒細胞分數>0.75，WBC>20×109/L者；顱腦CT示腦室不同程度擴大者；常規抗生素治療10 d未見好轉者。排除標準：術后并發肺部、泌尿系統等感染者；CSF培養非革蘭陽性球菌者。

1.2 臨床資料 依納入及排除標準，選取2006年1月—2009年12月河北醫科大學第二醫院收治的患者37例為對照組；2010年1月—2013年12月收治的患者40例為治療組。對照組中男21例，女16例；年齡20～63歲，平均38.3歲；腦積水原因：腦創傷16例、高血壓丘腦出血12例、腫瘤梗阻9例。治療組中男26例，女14例；年齡18～56歲，平均36.7歲；腦積水原因：腦創傷23例、腫瘤梗阻10例、高血壓丘腦出血7例。

1.3 治療方法 手術設備：蛇牌硬性神經外科內鏡(德國貝朗公司)，工作套管外徑6 mm，窺鏡通道內徑2.8 mm，器械通道內徑2.2 mm，沖洗排水通道1.4 mm，4個工作通道，長度15 cm，成角內鏡視野方向分別是0°、30°。

手術方法：全身麻醉，經同側腦室額角入路，在神經導航的引導下將內鏡置入腦室，用林格液加萬古霉素配制成全身用藥濃度的1/10～1/20反復沖洗手術視野。內鏡監視下拔出腦室端分流管，或游離被炎性纖維條索、脈絡叢包裹的分流管。盡可能清除附壁膿苔、室內沉渣、絮狀物。對22例腦室內多房炎性分隔者，剝離分隔組織，打通腦室；對12例交通性腦積水者，術中行脈絡叢凝固術。內鏡引導下于腦室內留置外引流管。

術后治療：對照組給予0.5%鹽酸萬古霉素溶液(穩可信，禮來制藥有限公司)100 ml靜脈滴注；治療組給予利奈唑胺(斯沃，輝瑞制藥有限公司)600 mg，1次/12 h，靜脈滴注。兩組術后CSF引流速度均勻、緩慢，保持在20 ml/h，100～300 ml/d。

1.4 療效觀察 術后7、14 d，據《抗菌藥物臨床研究指導原則》(2004-10-09原衛生部、國家中醫藥管理局、總后衛生部聯合頒布)，對治療前后患者癥狀、體征、血常規、CSF、顱腦CT進行觀察，確定3級。治愈：癥狀、體征、實驗室檢查均正常，CT復查腦室不同程度縮小、腦溝加深、室管膜下水腫減輕或消失；顯效：病情好轉，但5項中有1項未正常；無效：治療72 h各項均為無變化或加重。

1.5 CSF檢測 患者去枕取側臥位，背部與床呈90°，雙手抱膝，無菌消毒后，用0.5%～1.0%利多卡因于腰3～4椎間隙處進行皮內、皮下浸潤麻醉，再行穿刺，穿刺成功后，測壓，留取CSF待檢，術后囑患者去枕平臥。分別于術前、術后14 d 常規檢測CSF中WBC、蛋白、葡萄糖水平。

1.6 安全性評估 記錄血常規異常改變、抽搐、腹瀉等用藥后不良反應。

2 結果

2.1 治療效果 兩組術后7、14 d治療效果比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。對照組無效的1例患者經查對萬古霉素耐藥，隨即改用利奈唑胺，7 d后顯效。治療組無效的1例患者因V-PS后消化道出血死亡，1例因顱內損傷加重死亡。用藥時間：對照組6～26 d，平均(12.3±2.1)d；治療組5～20 d，平均(9.8±1.4)d。兩組用藥時間比較，差異有統計學意義(t=6.87，P=0.031)。

2.2 CSF檢測 治療14 d后兩組CSF外觀均由混濁變為澄清，兩組術前、術后14 d CSF中WBC、蛋白、葡萄糖水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中治療時間與治療方法無交互作用(P>0.05)；組間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；時間間比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 細菌學檢測 治療組與對照組除2例死亡外，其他治療后均未在CSF檢驗中發現革蘭陽性球菌，細菌清除率為100.0%。

Table 2 Comparison of the levels of WBC,protein and glucose in CSF between two groups before operation and 14 days after operation

組別例數WBC(×106/L)術前 術后14d蛋白(g/L)術前 術后14d葡萄糖(mmol/L)術前 術后14d對照組3754647±7939337±084163±017036±008132±071227±068治療組4054926±8047318±069160±011038±006125±066240±082F值F交互=4544，F組間=1422，F時間=2703F交互=705，F組間=355，F時間=268F交互=377，F組間=297，F時間=281P值P交互=0083，P組間=0043，P時間=0037P交互=0054，P組間=0042，P時間=0039P交互=0068，P組間=0039，P時間=0044

注：WBC=白細胞計數

2.4 安全性評價 神經內鏡下腦室灌洗術后未見癲癇、頭痛等并發癥。治療組應用利奈唑胺未見血常規異常改變、抽搐、腹瀉、肝腎功異常；對照組應用萬古霉素有2例出現腹瀉，經對癥治療后好轉。電話或門診隨訪1年，未見顱內感染復發。

3 討論

對于V-PS后感染，保守者選擇不拔除分流管單獨使用抗生素靜脈給藥，但因許多抗生素無法通過血-腦脊液屏障而療效欠佳。目前，多采取手術拔除分流管后，腦室或腰椎穿刺引流聯合抗生素、間歇性腦室或腰椎穿刺引流聯合抗生素、腦室或鞘內注射抗生素等方法，療效較好[5]。但這些方法并發的顱內壓不穩、血腫、腦疝形成，神經根刺激，癲癇發作，頭疼，腰痛，雙下肢麻木，遲緩性截癱等對安全性形成一定威脅。另外，對于重度顱內感染者采取這些手段無法快速、徹底清除腦室內的感染灶。神經內鏡下腦室灌洗術可直視各部位炎性組織，徹底清除炎性附著物、積膿，并可打通腦室內炎性分隔，改善CSF循環。本研究入組的患者采用神經內鏡下腦室灌洗術14 d后，有效率達87.5%,可見其時效性、有效性均顯著。神經內鏡下微創手術避免盲取分流管時因牽拉脈絡膜叢等引起的腦室內出血，也可以降低手術造成的顱腦損傷，提高手術安全性。本研究未見癲癇、腦出血、顱內壓驟變等并發癥，說明其安全性較好。此外，內鏡下放置外引流管可以準確選擇最佳位置，利于外引流及必要的腦室沖洗[6]。李育平等[7]對11個研究、674例腦室內出血患者進行神經內鏡與單純腦室外引流術的Meta分析結果顯示，內鏡組死亡率、依賴率均明顯低于引流組，認為神經內鏡對提高患者術后神經功能恢復，改善生活質量均有積極意義。對于顱內疾病，神經內鏡提供了有效的診療方案。

革蘭陽性球菌對萬古霉素、利奈唑胺敏感性均良好，但萬古霉素血-腦脊液屏障通透性差。利奈唑胺是化學合成惡唑烷酮類抗菌藥物，通過抑制mRNA與核糖體連接，阻礙70S起始復合物形成而抑制細菌合成蛋白，具有較強的體液和腦組織穿透力，在CSF中藥物濃度可達血漿濃度的70%，且不易誘導細菌耐藥[4]。美國傳染病學會將利奈唑胺推薦為耐萬古霉素、頑固耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的備選藥[8]，有學者建議將利奈唑胺作為革蘭陽性球菌的首選藥物[9]。本研究顯示，治療組與對照組在術后7、14 d的療效無差異，說明利奈唑胺在治療顱內感染的療效可靠。利奈唑胺的安全性較高，通過肝腎代謝，但藥物間相互發生作用率極低，對肝腎功能損害者無需調整劑量[10]。本研究中亦未發現該藥的不良反應。關峰等[6]應用神經內鏡對14例腦室系統感染者進行診療，術后給予萬古霉素、慶大霉素持續灌洗，隨訪5～22個月，腦室系統感染未見復發。該報道肯定了神經內鏡的診療可靠性及萬古霉素的抗菌效果，但從本研究情況來看，利奈唑胺的應用合理性似乎略優于萬古霉素。腦室系統的感染情況較為復雜，尚有待大樣本觀察。

顱內感染的關鍵是徹底清除腦室內感染灶，神經內鏡技術的引入極大推動了這一問題的解決，同時也增加了手術的安全性。術后選用利奈唑胺抗感染效果較好，但該藥臨床常用于皮膚軟組織、肺部感染，在顱內感染的應用報道有限，因此有待進行大型隨機雙盲對照試驗的觀察，以便更加科學、規范的治療。本次觀察時間有限，在下一步的研究中，將觀察這種治療手段對V-PS后感染的長期預后情況。

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修回日期：2014-12-06)

(本文編輯：陳素芳)

Application of Neuroendoscopy Combinded with Linezolid in Severe Intracranial Infection after Cerebral Ventriculo-peritoneal Shunt

HUTie-min,WANGWei-xing,WANGKun-peng,etal.

DepartmentofNeurosurgery,theAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde067000,China

Objective To investigate the effect of neuroendoscopy combinded with linezolid in severe intracranial infection after cerebral ventriculo-peritoneal shunt (V-PS).Methods 37 cases with severe intracranial gram-positive cocci infection after V-PS who were treated in the Second Hospital of Hebei Medical University from January 2006 to December 2009,were included in control group;40 cases with the same disease in the same hospital from January 2010 to December 2013,were included in treatment group.The cases in control group were treated with 0.5% vancomycin hydrochloride solution through an intravenous drip after V-PS,the cases in treatment group were treated with linezolid through an intravenous drip.The therapeutic effects of two groups were observed 7 days and 14 days after surgery,respectively;the levels of WBC,protein and glucose in CSF,bacterial eradication rate and the occurrence of complications were recorded before surgery and 14 days after surgery.Results 7 days and 14 days after surgery,there was no significant difference in therapeutic effects between two groups (P>0.05).The duration of medication in control group was 6-26 days,the average medication duration was(12.3±2.1) days;the duration of medication in treatment group was 5-20 days,the average medication duration was(9.8±1.4) days;there was significant difference in duration of medication between two groups (t=6.87，P=0.031).Before surgery and 14 days after surgery,there were significant differences in levels of WBC,protein,and glucose in CSF between two groups (P<0.05);the duration of therapy was no significantly interacted with therapeutic method (P>0.05);there was significant difference in the above indicators between two groups (P<0.05);there was significant differences in the above indicators between two different time points (P<0.05).After treatment,gram-positive cocci was not found in CSF of patients in both groups,bacterial eradication rate was 100.0%.Epilepsy,headache and other complications were not found after ventricular irrigation under neuroendoscopy.During 1 year of follow-up through telephone and clinic,no intracranial infection relapse occurred.Conclusion The therapeutic effect of ventricular irrigation under neuroendoscopy is good,linezolid could effectively control gram-positive cocci infection and has good safety.

Central nervous system infections；Peritoneoverous；Linezolid

067000河北省承德市，承德醫學院附屬醫院神經外科(呼鐵民，王維興，王昆鵬，孫文浩，李亮)；河北醫科大學第二醫院神經外科(趙宗茂)

趙宗茂，050000河北省石家莊市，河北醫科大學第二醫院神經外科；E-mail:zzm69@163.com

R 74

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.06.020

2014-05-15；