單純皰疹病毒性腦炎致記憶障礙的研究進展

秦麗霞，羅 華

(瀘州醫學院附屬醫院神經內科，四川 瀘州 646000)

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單純皰疹病毒性腦炎致記憶障礙的研究進展

秦麗霞，羅 華

(瀘州醫學院附屬醫院神經內科，四川 瀘州 646000)

單純皰疹病毒性腦炎可造成患者記憶障礙，嚴重影響患者的學習、工作和生活。當前對單純皰疹病毒性腦炎和記憶障礙的研究報道逐漸深入。本文從單純皰疹病毒性腦炎患者記憶損害的發病機理、損害特點、記憶評估及事件相關電位做一綜述。

單純皰疹病毒性腦炎；記憶障礙；事件相關電位

單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)是由單純皰疹病毒引起的急性中樞神經系統病毒感染性疾病，病死率高，存活者致殘率亦高(約50%)[1]。該病國外發病率為0.1/10萬至0.4/10萬[2]，其中75%的HSE患者存在不同程度的認知功能障礙[3]，記憶損害尤其突出[4]。記憶是指獲得的信息在腦內的儲存和提取的過程，是識記、保持、再現、認知4個過程的總和。識記是信息和經驗的儲存，再現指信息和經驗的再激活，認知指現實刺激與信息的聯系過程。記憶可分為瞬時記憶、短時記憶和長時記憶。其中，短時記憶主要指工作記憶， 是對信息進行暫時加工和貯存，容量有限的記憶系統；長時記憶是指信息在腦內儲存時間超過1 min以上的記憶。長時記憶可分為2大類：(1)陳述性記憶。即外顯記憶，指可有意識地獲取或回憶的記憶，是人對事實性資料的記憶，包括情景記憶和語義記憶。情景記憶指對時間地點及具體情景聯系的事件的識記、保持和再現，具有時間、背景環境的特異性。語義記憶指與知識相聯系的較抽象的記憶。(2)非陳述性記憶。指不能被有意識的回憶的習得性反應[5]，是無法用言語表達的記憶。記憶障礙可發生在識記、保持、再現、認知過程中的任意一個環節，通常臨床上指代的記憶障礙(dysmnesia)為情景記憶障礙，即對經歷的情景進行回憶或學習新信息困難，而其他認知功能不受影響。記憶障礙主要為以下2類：(1)順行性遺忘癥。獲取新的情景記憶的能力受損，多表現為回憶與再認同時受損。(2)逆行性遺忘癥。是對正常腦功能發生障礙之前的記憶回憶受損，表現為遠期記憶障礙。國內外對于HSE患者記憶障礙的研究逐漸深入，本文就其發生機理、損害表現及事件相關電位(event-related potentials)研究進展進行綜述。

1 HSE患者記憶障礙發生的機理

單純皰疹病毒性腦炎又稱為急性壞死性腦炎或出血性腦炎。使成人致病的單純皰疹病毒(herpes simplex virus)主要為單純皰疹病毒1型(HSV-1)與單純皰疹病毒2型(HSV-2)，其中HSV-1引起單純皰疹病毒型腦炎。HSE患者記憶障礙發生的可能機理：(1)HSV-1感染使額顳葉、海馬皮質嚴重損害，導致記憶部位觸超微結構及神經介質改變，使得膽堿能通路受損，影響神經傳導；(2)病毒發揮神經毒性作用介導神經元細胞溶解凋亡、膠質細胞激活，致腦組織急性局灶性出血、水腫、炎性壞死，繼發顱內高壓，進一步加重腦組織缺血缺氧，影響神經介質水平和神經傳導功能，影響腦活動和記憶的完整性，致使記憶水平下降；(3)鈣超載加重炎性反應，激活星形膠質細胞導致惡性循環，促進神經元損傷；(4)HSV感染后長期潛伏在神經節內，引起腦微小血管長期慢性炎性免疫反應，從而導致血管性癡呆。一項北曼哈頓研究提示腦血管慢性炎性免疫反應、病毒的神經毒性作用等均是記憶水平下降的重要原因[6]。另有實驗發現小鼠感染HSV-1后普遍出現學習記憶能力減退，HSE小鼠海馬組織中CDK5及其激活因子表達均增加，提示它們有可能參與了HSE小鼠記憶障礙的發生[7]。

2 記憶定位及HSE患者記憶障礙表現

額葉與顳葉及丘腦的前部和背內側共同構成記憶系統。目前認為左前額葉主要參與情景記憶的編碼和語義記憶的無意識提取，右前額葉與情景記憶的有意識提取有關。在記憶過程中，額葉皮質參與選擇信息并編碼加工，并向內側顳葉系統輸入信息，由內側顳葉系統對信息進行整合，形成持久記憶。額葉皮質或內側顳葉系統受損均可導致情景記憶障礙，但內側顳葉系統損害時額葉對信息實時加工不受影響，而額葉受損則表現為情景記憶障礙以及其他認知功能障礙，Caparros-Lefebvre等[8]研究證實HSE認知功能障礙與額顳葉和邊緣系統損傷的部位及嚴重程度有關。

顳葉參與情景記憶及語義記憶加工過程。顳葉內側參與情景記憶編碼、存儲和提取信息的過程，顳葉損害可導致嚴重情景記憶障礙。HSE患者顳葉皮質損害，神經元凋亡，神經介質傳導異常，導致記憶編碼、儲存和提取環節中斷，可出現情景及語義障礙，而神經元異常放電引起反復癇性發作致顳葉癲癇。Char-lotte[9]研究發現顳葉癲癇患者存在顯著情景記憶障礙。一項關于顳葉癲癇患者記憶相關性研究，通過聽覺詞匯測試發現顳葉癲癇患者得分明顯低于正常組，提示存在嚴重情景記憶損害，另外患者詞匯流暢性測試得分明顯低于正常，提示存在語義記憶障礙，推斷其機理可能為顳葉皮質損害影響語義記憶的儲存和提取，海馬損害影響語義記憶過程中刺激的傳遞[10]。目前認為左顳葉與語言記憶有關，右顳葉對非詞語材料的記憶功能具有特異性[11]。有研究認為情景記憶及語義記憶均依賴海馬系統，雙側海馬損害引起全腦逆行性遺忘，出現情景記憶嚴重損害[12]。一項關于顳葉海馬與記憶的相關性研究發現左側前顳葉切除患者對物體命名回憶損害，右側前顳葉切除患者命名回憶不受影響，而這2組患者再認記憶都沒有損害，表明海馬可能沒有參與再認記憶[13]。陸芳等[14]研究發現，短期記憶受損的HSE患者，兩側海馬萎縮程度與記憶障礙在第3個月時關系密切，第6個月時無明顯相關性，提示海馬參與短期記憶，海馬損害導致短期記憶受損，而通過多重記憶系統及大腦代償作用使得記憶改善。

邊緣間腦結構(丘腦、扣帶回)與長時記憶有關。左丘腦損害引起詞語性材料的記憶損害，同時有視覺記憶障礙，右丘腦損害則與非詞語性材料特異性記憶損害相關，主要引起視覺記憶障礙。Geffen等[15]臨床研究發現HSE患者存在情景記憶障礙，而逆行性遺忘比順行性遺忘更嚴重，并提示與額顳葉、扣帶回等邊緣系統損害有關。另外，最近發現小腦和基底神經節在非陳述性記憶中起重要的作用[16]。

3 HSE患者的記憶功能損害評價

HSE患者記憶功能損害的評價方法包括神經心理量表、影像學以及神經電生理檢查。記憶評估臨床上主要為對情景記憶的評估，反映記憶的編碼、儲存及提取過程。臨床常用中國臨床記憶量表，將測驗換算得出記憶商(簡稱MQ)，衡量被測驗者的記憶水平有較好的信度和效度，MQ已廣泛應用于病毒性腦炎患兒記憶商數的測定[17]。而韋氏記憶量表(wechsler memory scale，WMS)與記憶評估相關性好，長谷川癡呆量表(hastgawa dementia scale,HDS)敏感性和特異性較高，能測定記憶力的衰退或增進情況，臨床廣泛用于HSE患者記憶評估。磁共振(MRI)變化對HSE診斷有重要價值，HSE患者MRI表現為額葉、頂葉、雙側顳腦島及海馬受累最多見，多發的局限或大片異常信號，內可伴出血，一般T1WI呈稍低信號，T2WI、FLAIR高信號，占位效應不明顯，病灶呈無明顯強化，增強MRI可提高HSE早期診斷準確率。Engvig等[18]對記憶損害的患者行MRI掃描后改善患者的言語記憶，結果表明訓練后海馬體積增加和記憶提高之間有明顯的相關性。Mungas發現海馬體積甚至是決定輕度認知功能障礙患者記憶力下降的最重要的因素，目前海馬動態萎縮與記憶力變化二者相關性仍需進一步研究[19]。腦磁圖(magnetoencephalography，MEG)通過測量大腦皮質錐狀細胞樹突產生的突觸后電位所產生的磁場來測定腦電活動，Tendolkar等[20]用MEG發現來自淺部和深部腦組織的記憶活動可被MEG監控，提示MEG對記憶損害的評價有一定價值。趙琦等[21]發現腦電圖(electroencephalogram，EEG)動態變化與HSE患者病情嚴重程度呈正相關，病情越重，癇性放電的發生率亦較高，EEG異常率和異常程度越顯著。

4 HSE患者記憶障礙與事件相關電位

事件相關電位(event related potential，ERP)是被檢者對有信息意義的刺激信號認知加工時記錄到的腦誘發電位，其中內源成分P300，出現于刺激后300 ms左右。目前認為P300潛伏期反映了對刺激進行識別、編碼的過程，與刺激評估有關，P300波幅代表用來處理刺激和任務信息的貯存記憶的激活，反映處理激活的程度。早在1987年，Meador等已發現記憶障礙患者對音調刺激可引出P300，但其潛伏期延長，波幅下降，證實P300可用于檢測記憶障礙。HSE患者由于HSV-1感染顳葉中下部及額葉基底部，造成腦水腫，腦細胞壞死而發生一系列臨床癥狀，因而有其病理基礎。臨床研究中對HSE恢復期患者進行P300記錄，發現P300潛伏期延長，波幅下降[22]，為P300用于HSE患者記憶障礙評估提供良好依據。

5 HSE的治療及其對記憶功能的影響

目前治療HSE首選方案為靜脈滴注阿昔洛韋，治療療程為14～21 d。張玲等[23]研究發現阿昔洛韋可能降低HSV-1腦炎小鼠血清NO、IL-1β水平，減輕神經細胞的炎癥反應及神經毒性作用，保護神經細胞。阿昔洛韋治療無效可能為病毒對其耐藥所致。李希芝等[24]曾報道阿昔洛韋治療無效的HSE患者改用更昔洛韋，經治療后病情好轉。有研究認為新型抗病毒藥物如細胞CDK抑制劑可減弱HSE小鼠腦組織的免疫病理損傷，保護神經細胞，改善其預后。王薇等[25]通過動物及臨床實驗發現神經生長因子能夠促進大鼠腦內神經干細胞增殖，對小兒病毒性腦炎具有較好的臨床療效，與可能誘導神經纖維定向生長、刺激胞體和樹突的發育有關。高壓氧治療可使HSE患者腦功能改善，記憶力和智力狀況均有顯著提高，縮短病程，減少后遺癥。研究發現茴拉西坦等藥物早期干預能明顯促進記憶過程，改善HSE患者記憶水平。

6 展 望

研究發現，HSE患者常出現記憶障礙，HSV-1感染引起不同部位損害導致的記憶障礙類型不同，其機理主要為神經元損傷、記憶環路中斷等引起，具體機理尚不明，仍需要進一步探尋研究；記憶障礙可通過神經心理量表、磁共振及P300等評估；早期診斷并及時抗病毒治療有利于病情恢復和顯著改善HSE患者記憶水平。

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秦麗霞，422591913@qq.com

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10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.004

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1337.038.html

2015-03-27)