兒童咳嗽變異性哮喘氣道炎癥研究

李紅燕，隆紅艷

(1.南京中醫藥大學，南京210029;2.南京市中醫院，南京210001)

咳嗽變異性哮喘(CVA)又稱過敏性咳嗽、隱匿型哮喘。目前主要被認為是支氣管哮喘(CA)的一個亞型［1］，是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現的一種特殊類型哮喘。平均約30%的咳嗽變異性哮喘患者在幾年內會發展成為支氣管哮喘，可以說咳嗽變異性哮喘被認為是支氣管哮喘的前狀態［2］。研究［3］表明，兩者發病基礎相同，其病理生理改變都是以持續氣道慢性炎癥與氣道高反應性為特點，氣道病理改變均表現為炎癥。筆者就有關炎癥細胞及炎性介質在咳嗽變異性哮喘氣道炎癥機制中的作用作一綜述如下。

1 炎癥細胞與氣道炎癥

咳嗽變異性哮喘是一種由多種炎性細胞和炎性介質共同參與的氣道慢性炎癥性疾病。炎性細胞主要包括T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞(EOS)、肥大細胞等，而其關鍵的效應細胞是淋巴細胞和EOS［4］。

1.1 T淋巴細胞 淋巴細胞，尤其是T淋巴細胞在使動和調節肺部炎癥中起主導作用，而B淋巴細胞合成IgE的過程亦受T淋巴細胞控制。根據細胞表面分化抗原分子的不同，成熟T細胞可分為CD4+T(Th)和CD8+T(Ts)2種T細胞亞群。CD4+T細胞在哮喘的形成和發病過程中發揮重要的作用。初始CD4+T(Th0)激活以后，可以分化為Th1(Thelper cell type 1)、Th2(Thelper cell type 2)和Treg(調節性T細胞，regulatory Tcells)。Th1細胞以分泌 γ干擾素(IFN-γ)為主;Th2細胞以分泌IL-4、IL-13為主;Treg細胞根據表型、分泌的細胞因子以及調節機制的不同，可以分為 CD4+CD25+Treg細胞、Th1細胞、Th3細胞等，其中最重要的是CD4+CD25+Treg細胞［5］。Th2細胞介導體液免疫應答，輔助B淋巴細胞合成IgE，上調IL-4和IL-13，加重哮喘炎癥反應;Th1細胞介導細胞免疫應答，通過促進分泌IL-12、IFN-γ等細胞因子，逆轉氣道炎癥。FIORENTINO D F等［6］研究發現，Th1/Th2平衡失調是支氣管哮喘重要的發病機制，Th1及Th2細胞分泌的細胞因子能抑制對方細胞的增殖和分化，導致哮喘患者以IL-4為代表的Th2類細胞因子表達和釋放增強狀態。另外，Treg中的CD4+CD25+Treg細胞可抑制Th2細胞過度活化引起免疫反應［7］。

1.2 嗜酸性粒細胞(EOS)EOS是引起氣道炎癥、氣道高反應性(AHR)和變態反應的關鍵細胞，在氣道炎癥中發揮重要作用。AKDIS C A等［8］發現EOS可反映氣道炎癥變化，其在痰中的數量與哮喘的嚴重程度和BHR相關。外周血EOS水平與兒童哮喘嚴重程度亦呈線性相關［9］。EOS可以與IgE結合釋放大量炎性介質。其中，EOS釋放的炎性因子中，顆粒蛋白嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)有極強的毒性，可引起上皮細胞的損傷及脫落，使黏膜的通透性增加，誘導炎性細胞釋放組胺，產生AHR，反應EOS的活化程度，被認為是EOS的特異性標志物［10］。

1.3 其他細胞 肥大細胞(MC)是氣道炎癥反應的使動細胞，其釋放的組胺(His)、白三稀(LTs)等炎性介質可引起速發相哮喘反應(IAR)，同時可進一步導致遲發相哮喘反應(LAR)。MC還可直接誘導局部IgE的產生，并借助于IgE交鏈產生許多IL-4，誘發局部的Th2反應，影響變態反應的發展。此外，由巨噬細胞釋放的 IL-5可抑制 EOS凋亡，延長其存活期［11］;平滑肌細胞也與哮喘炎性細胞密切相關［12］。

2 炎性介質與氣道炎癥

2.1 白三烯 白三烯(LTs)與多種炎癥性疾病和變態反應性疾病密切相關［13］。LTs包括半胱氨酸白三烯(CysLTs)和白三烯 B4(LTB4)。CysLTs主要由EOS、肥大細胞、肺泡巨噬細胞等合成。LTB4主要由中性粒細胞產生。

2.1.1 CysLTs CysLTs 主要包括 LTC4，LTD4，LTE4。LTC4具有高度生物活性，可以促進成纖維細胞生成嗜酸細胞活化因子，促進炎癥反應;其合成酶在EOS、單核巨噬細胞、肥大細胞、平滑肌細胞等中均有表達。而LTD4可直接催化EOS活性，通過上調IL-4誘導嗜酸性粒細胞趨化因子-3在上皮細胞的表達，誘導EOS參與支氣管哮喘氣道炎癥。LTE4則可通過收縮內皮細胞，使細胞間隙增大，增加肺血管通透性致氣道黏膜水腫。有研究表明，吸入LTE4 4 h后固有層中的 EOS明顯增多［14］。研究［15］發現，LT與Th2細胞因子之間存在密切關系，IL-13和IL-4可上調單核細胞和巨噬細胞上CysLT1R mRNA水平，使CysLT1R表達增加，增強LTD4對這些細胞的作用。IL-4還可上調LTC4合成酶的表達。由此可見，CysLTs可以直接或間接導致EOS炎癥。

2.1.2 LTB4 LTB4是目前發現活性最強大的中性粒細胞，亦是 EOS的化學趨化劑和細胞激活劑。ZSUZSANNA［16］認為，LTB4不僅能促進 EOS的生存，同時能減少其凋亡。LTB4能誘導活化巨噬細胞分化抗原-1(ICMA-l)，EOS在ICMA-1的介導下可以與激活的支氣管內皮細胞黏附，導致氣道EOS炎癥的發生。LTB4還可誘導白細胞脫顆粒和產生超氧離子，直接造成組織損傷，同時也使其產生其他炎癥因子。HANAZAWA T等［17］發現哮喘發作的嚴重程度與呼出氣中CysLTs和LTB4水平呈正相關。

2.2 神經生長因子(NGF)神經生長因子(NGF)是調控神經源性炎癥的關鍵細胞因子，可通過連接神經系統和免疫系統而發揮放大氣道炎癥的作用［18］。彭秋鳳［19］發現，咳嗽變異性哮喘患者誘導痰上清液中NGF和IL-4的水平與誘導痰EOS相對計數百分比呈正相關，進一步證實了咳嗽變異性哮喘患者神經源性炎癥與免疫炎癥的密切關系。EOS不僅產生NGF，胞膜上也表達NGF受體。國外研究提示NGF亦可誘導神經細胞中速激肽的產生，上調速激肽受體的表達［20-21］。

2.3 白介素 在氣道炎癥中，白介素-4(IL-4)能激活B細胞使之產生IgE，激發分布于中、小支氣管黏膜內的肥大細胞脫顆粒，釋放多種炎癥介質;而白介素-12(IL-12)是阻止Th2細胞產生和促進Th1細胞產生的必須因子，臨床上對哮喘有肯定療效的藥物和療法均可引起IL-12變化［22］。白介素-5(IL-5)可明顯提高EOS的活性，由活化的Th2細胞分泌。IL-5在活化EOS的同時，EOS本身也能夠產生細胞因子IL-5，反饋性地刺激更多的EOS增殖、分化，形成惡性循環，加重氣道炎癥。此外，白介素-10(IL-10)作用可與 IL-5相互拮抗，IL-10能抑制 IL-2、IL-1β、INF-γ和TNF-α等的合成，降低單核細胞的抗原提呈能力，阻斷抗原特異性的單核-巨噬細胞因子［23］。

2.4 其他炎性介質 除上述幾種炎性介質外，神經介質P物質(SP)、血管內皮生長因子(VEGF)等也越來越引發學者們的關注。SP是氣道釋放的一種速激肽，在氣道炎癥中被誘導表達，并且能夠調節神經源性炎癥。患者的SP含量與誘導痰EOS分類計數之間存在明顯的正相關性，說明速激肽與氣道炎癥反應密切相關［24］。VEGF在典型哮喘及CVA患者中均起增加微血管通透性的作用。LEE Y C［25］用二異氮甲苯誘導小鼠哮喘模型發現，VEGF可引起氣道炎癥和高反應性，組織學檢測示血管增生。

3 結語

現代醫學研究認為，咳嗽變異性哮喘氣道炎癥機制復雜。氣道炎癥的啟動和進一步發展受到炎性細胞與炎性介質直接或者間接作用的影響，而諸多因素相互間的作用機制有的仍未明確，如:激活的EOS與SP的關系、Th2與NGF的關系以及各種炎性細胞與炎性介質之間的關系等，仍需進一步深入研究。

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