癲癇患者緩解期停用抗癲癇藥物的研究進展

張 雙，唐興江

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

癲癇患者緩解期停用抗癲癇藥物的研究進展

張 雙，唐興江

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

在癲癇患者緩解期決定撤銷抗癲癇藥物的使用，需要仔細評估相關(guān)風(fēng)險及收益。雖然停用抗癲癇藥物能使患者避免不必要的藥物副作用，但是過早地停用可能造成癲癇復(fù)發(fā)。盡管最終的決定需要個體化，但也有一定的準(zhǔn)則幫助我們進行決策。在這篇文章中，我們回顧了該領(lǐng)域的最新研究成果并提供了一個臨床實踐框架以輔助癲癇的治療。

癲癇緩解；癲癇手術(shù)；癲癇復(fù)發(fā)；抗癲癇藥物

關(guān)于在癲癇患者緩解期停用抗癲癇藥物的問題仍具爭議，臨床醫(yī)生們在此問題上存在著廣泛的意見分歧[1-3]。目前，還沒有明確的證據(jù)來指導(dǎo)抗癲癇藥物的停用，很大程度上靠的是個人觀念和經(jīng)驗。大部分的患者想在第一時間停止抗癲癇藥物的使用，主要是由于經(jīng)濟和社會關(guān)系，如婚姻。抗癲癇藥物的停用具有明顯的優(yōu)點：它消除了認知功能障礙，致畸和其他藥物副作用；減少了財政負擔(dān)；消除了藥物潛在作用的風(fēng)險；并給患者一種完全治愈的幸福感。然而，在得到這些好處的同時必須權(quán)衡其潛在的風(fēng)險，如癲癇復(fù)發(fā)及促成難治性癲癇。因此，選擇停用適當(dāng)?shù)目拱B藥物，以及停用抗癇藥物的最佳時機及速度是成功的關(guān)鍵。

1 癲癇綜合征類型影響癲癇預(yù)后

癲癇綜合征的類型嚴(yán)重影響抗癲癇藥物停用的決策及其預(yù)后。兒童的某些癲癇綜合征如良性運動性癲癇，絕大多數(shù)的患者能成功而安全地停用抗癇藥物，另外，如青少年肌陣攣性癲癇及閱讀性癲癇綜合征，停用抗癇藥物之后幾乎一定會復(fù)發(fā)。總的癲癇人群中具有良好預(yù)后者只占很小一部分，大約有3/4的癲癇綜合征患者預(yù)后一般，且對這些患者很難預(yù)測精準(zhǔn)的預(yù)后。

2 抗癇藥物停用與癲癇復(fù)發(fā)

許多研究(主要是回顧性觀察性研究)，報道了癲癇患者緩解期停用抗癇藥物后癲癇復(fù)發(fā)的浮動比率。由醫(yī)學(xué)研究協(xié)會(MRC)抗癲癇藥物停用小組組織的最早、規(guī)模最大的前瞻性隨機性研究，將1 013例至少有2年無癲癇發(fā)作的患者隨機分為持續(xù)抗癇藥物治療組和緩慢停藥6個月以上組。在隨機分組2年后各組的復(fù)發(fā)率分別為22%、41%。在2組間復(fù)發(fā)風(fēng)險差異最大的是在9個月，但在此后的2年隨訪中該差距逐漸減少。常見的與癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)的因素是全身性強直陣攣發(fā)作史、肌陣攣性癲癇發(fā)作史及治療開始后癲癇發(fā)作史。>5年無癲癇發(fā)作的患者癲癇復(fù)發(fā)的可能性明顯要比<2年半無癲癇發(fā)作的患者小。根據(jù)Specchio等[4]對330例經(jīng)單一藥物治療后，已有至少2年無癲癇發(fā)作的患者提供了抗癇藥物的停藥方案，在討論其利弊后，225例患者選擇了終止抗癇藥物治療，而另外的105例患者選擇繼續(xù)藥物治療。在平均48個月的隨訪期間，繼續(xù)治療組中29例(28%)患者癲癇復(fù)發(fā)，而停藥組有113例復(fù)發(fā)患者(50%)。Lossius和其同事進行了隨機對照研究[5]，將經(jīng)過單一治療且>2年無癲癇發(fā)作的患者，隨機分為繼續(xù)治療組(n=81)和停藥組(n=79)。在12個月內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)的比例分別為7%和15%。在這項研究中，較低的復(fù)發(fā)率與嚴(yán)格的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，將那些復(fù)發(fā)可能性較高的患者被排除在外，如青少年肌痙攣性癲癇患者，原發(fā)性全身性癲癇合并腦電圖異常患者，多聯(lián)藥物治療以及那些精神發(fā)育遲滯的患者。雖然該研究與MRC研究相比統(tǒng)計數(shù)量相對較少，但表明經(jīng)嚴(yán)格篩選的患者停用抗癲癇藥物后復(fù)發(fā)率低至15%/年。

除了一些良性的兒童癲癇綜合征以外，兒童在癲癇緩解期停藥后癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險與成人相同。Peters等人[6-7]在報道關(guān)于兒童停用抗癇藥物的前瞻性隨機試驗中發(fā)現(xiàn)，新診斷癲癇的161例兒童患者，在治療開始2個月后無癲癇發(fā)作并維持6個月后，隨機分為立即停藥組(n=78)和繼續(xù)治療6個月后停藥組(n=83)。2年后，早期停藥組癲癇復(fù)發(fā)率為49%，而推遲停藥組為48%。這些結(jié)果與其他的兒童人群前瞻性停用抗癇藥物研究相似，表明停用抗癇藥物后癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險在2年后是沒有差異的。有研究證實，僅將臨床停止發(fā)作的時間作為唯一的停止使用抗癲癇藥物的條件，不考慮EEG的轉(zhuǎn)陰與否，其可能的復(fù)發(fā)率為21%～40% 。除了考慮到臨床停止發(fā)作，EEG的轉(zhuǎn)陰對癲癇患兒停藥也是一個不可忽略的因素，癲癇復(fù)發(fā)率明顯降低到了4%～27%，故認為EEG對癲癇停藥的判斷具有顯著意義[8]。

除了這些個體研究，有關(guān)這個主題也發(fā)表了幾個薈萃分析，系統(tǒng)回顧及實踐參數(shù)。最早的薈萃分析是Berg和Shinnar在1992年，包含了25個研究，報道說，停用抗癲癇藥物后1年復(fù)發(fā)率為25%，2年為29%。導(dǎo)致較高復(fù)發(fā)風(fēng)險的相關(guān)因素是癲癇發(fā)作類型、癲癇發(fā)作的病因及是否合并腦電圖異常。1996年包含17個研究的美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會實踐參數(shù)報道，兒童停用抗癇藥物后癲癇復(fù)發(fā)率為31.2%，成人為39.4%。另外兩個系統(tǒng)回顧報告，在抗癇藥物停藥過程中或之后癲癇復(fù)發(fā)患者比例分別為12%和66%[9，3]。

總的來說，可以得出結(jié)論，抗癇藥物的停用使癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加了2倍，但可通過嚴(yán)格篩選患者來使風(fēng)險最小化。而且，在停藥2年后患者癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險與繼續(xù)藥物治療的患者風(fēng)險相當(dāng)[4]。

3 癲癇復(fù)發(fā)的預(yù)后

關(guān)于停用抗癲癇藥物最重要的問題不是癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險，而是復(fù)發(fā)后癲癇的控制。在復(fù)發(fā)的病例中，患者急于了解癲癇是否能像之前一樣得到良好的控制，或是否會發(fā)展成難治性癲癇。在一項對兒童的長期前瞻性隨訪研究中，260例患者中有30%在停藥后癲癇復(fù)發(fā)，其中只有3例(1%)發(fā)展為難治性癲癇[10]。同樣，在MRC長期隨訪研究中，復(fù)發(fā)人群中(409例)95%的患者在1年內(nèi)緩解，90%患者在2年內(nèi)緩解，作者認為停用抗癇藥物不影響癲癇的自然進程。相反，在相關(guān)的14項研究的系統(tǒng)回顧中，Schmidt and L?scher報道[6]在停用抗癇藥物后癲癇復(fù)發(fā)的患者中有19%的患者癲癇并沒有像以前一樣得到良好的控制。如果沒有一個長期的對照組，是很難確定難治性癲癇是疾病自然史本身的一部分還是停用抗癇藥物引發(fā)的。但是，總的結(jié)果表明，發(fā)生難治性癲癇的風(fēng)險是很小的，但對某些易感人群應(yīng)謹(jǐn)慎對待。

4 停用抗癇藥物的其他益處和風(fēng)險

成功停用抗癇藥物的一個潛在好處是改善社會心理狀態(tài)和生活質(zhì)量,然而，這還沒有被證實。Hessen[11]及其同事指出，停用抗癇藥物患者的某些神經(jīng)心理功能得到改善。同樣，MRC研究小組也報道停用抗癇藥物能增加患者的幸福感。然而，這些潛在的益處需要與癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)的不良神經(jīng)心理反應(yīng)相權(quán)衡。總之有證據(jù)表明，集中和快速運動協(xié)調(diào)能改善停用抗癇藥物后患者的認知功能。

有關(guān)停用抗癇藥物后癲癇持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險和死亡率的數(shù)據(jù)是有限的。在MRC實驗中，有2名患者死于癲癇，且都在持續(xù)治療組。在以三大人群為基礎(chǔ)的研究中[12-14]，對1 777名患者進行長達5～20年的跟蹤隨訪，其中70%的患者停用抗癇藥物。在整個群體中僅有4例死亡，且均為持續(xù)抗癇治療的患者。根據(jù)目前的證據(jù)，停用抗癲癇藥物導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)和停用抗癇藥物相關(guān)死亡的整體風(fēng)險可以忽略不計。

5 抗癇藥物的停藥時機及速度

關(guān)于停用抗癇藥物的最佳時機并沒有明確的指導(dǎo)方針，相關(guān)的證據(jù)也不足，尤其是對成人。在一項Cochrane系統(tǒng)回顧研究中，其中包括7項研究，評估早期及晚期(無癲癇發(fā)作<2年及>2年)停用抗癇藥物對兒童癲癇復(fù)發(fā)的影響。在隨機的924例患兒中，早期停藥組中癲癇復(fù)發(fā)總的相對危險度為1.32。同樣，在Peters等人的隨機試驗中，無癲癇發(fā)作6個月后停用抗癇藥物具有較高的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險，表明6個月停用抗癇藥物過早。總體來說，無癲癇發(fā)作2年后再考慮停用抗癇藥物是必要合理的時間段。

有關(guān)成人癲癇停藥時機的證據(jù)很不一致，大多數(shù)研究認為無癲癇發(fā)作2～5年的可變時期再考慮停藥。MRC研究及其他的系統(tǒng)回顧認為，在無癲癇發(fā)作<2.5年的時間內(nèi)停用抗癇藥物具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。Camfield[15]建議無癲癇發(fā)作至少4年后再考慮停用抗癇藥物。

一旦決定停用抗癇藥物，那接下來的問題是怎么停用。對于怎樣停用抗癇藥物，專家之間并沒有達成明顯的共識。在唯一的隨機對照試驗中[16]，149例患兒被隨機分為快速停藥組(>6周，n=81)和緩慢停藥組(>9個月，n=68)，對于多藥療法的患者，藥物是依次縮減的，2組在長達5年的研究中，每年復(fù)發(fā)的風(fēng)險是相似的。患者復(fù)發(fā)率趨勢較高的是在快速停藥組的第一個2年以及緩慢停藥組的第4、5年。在另一項研究中[17]，57名兒童被隨機分配到超過1個月及6個月的停藥組，其復(fù)發(fā)率之間沒有差異，但這項研究中患者數(shù)量相對較少。有關(guān)評估成人停用抗癇藥物方面的研究較少。由于研究數(shù)量較少，Cochrane系統(tǒng)評價不能提供任何可靠的結(jié)論。在沒有確切數(shù)據(jù)的情況下，我們認為，決定停用抗癇藥物需要個體化，而停藥的速度為3～5個月比較合理。

6 癲癇手術(shù)治療后抗癇藥物的停用

擺脫抗癇藥物是癲癇手術(shù)治療的一個主要目的[18]。一項回顧性研究報道[19]，在兒童癲癇術(shù)后停用抗癲癇藥物能顯著提高在有關(guān)精神運動速度方面的表現(xiàn)，術(shù)后2年患兒的精神運動速度評分與術(shù)后6個月患兒相比有明顯提高，且均比持續(xù)應(yīng)用抗癲癇藥物的患兒評分高，該研究證實，通過手術(shù)擺脫抗癇藥物具有重要意義，但目前還沒有報道有關(guān)術(shù)后抗癇藥物停用的隨機對照試驗或指南，而且抗癇藥物停用的做法差別很大。在Schmidt等的一個系統(tǒng)回顧研究中，確定了6項研究可解決癲癇術(shù)后抗癇藥物停用的問題。在這些研究中，611名患者根據(jù)各種病理機理接受了不同的癲癇手術(shù)治療。而只有不到50%的無癲癇發(fā)作成年患者選擇停用抗癇藥物，將近70%的無癲癇發(fā)作兒童停用抗癇藥物，在1～5年的隨訪期間，有16%～36%的患者癲癇復(fù)發(fā)[20]。

Rathore等對接受了顳葉切除術(shù)并進行前瞻性隨訪的310例內(nèi)側(cè)顳葉癲癇合并海馬硬化(MTLE-HS)患者，進行了停用抗癇藥物的安全性及可行性分析。在258例患者中，多種藥物治療的患者在術(shù)后3個月開始嘗試停用抗癇藥物，單一治療者在術(shù)后1年開始嘗試停藥，其余所有的患者按照預(yù)先制定的方案進行超過2年的緩慢停藥。在平均8±2年的隨訪期間，52%的患者停用抗癇藥物。在停藥期間或之后，有62例患者癲癇復(fù)發(fā)，其中90%患者在恢復(fù)抗癲癇藥物治療后無癲癇發(fā)作[21]。癲癇持續(xù)時間較長，海馬的病理性缺失及術(shù)后第1年出現(xiàn)腦電圖異常預(yù)示癲癇復(fù)發(fā)[22]。這一數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過篩選出來的顳葉切除術(shù)后MTLE-HS患者約一半能安全地停用抗癇藥物。而外側(cè)顳葉術(shù)后的結(jié)果不容樂觀，只有25%～27%的患者能停用抗癇藥物[23-24]，外側(cè)顳葉術(shù)后停用抗癇藥物的患者中有40%～50%癲癇復(fù)發(fā)，所以，對于這些患者停用抗癇藥物需要更加小心。在這一組中，癲癇持續(xù)時間較長，術(shù)后腦電圖異常以及彌散性病變，如不典型增生和膠質(zhì)細胞增生提示患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險高。

7 小 結(jié)

由于癲癇在不同個體中表現(xiàn)出不同的癥狀，各有明顯不同的預(yù)后，因此在癲癇患者緩解期停用抗癇藥物不能一概而論。除了少數(shù)明確定義的綜合征外，大多數(shù)患者停用抗癇藥物后的預(yù)后是不確定的，這使得在停用抗癇藥物之前必須仔細考慮很多因素。現(xiàn)有的文獻有其自身的局限性，大多數(shù)研究是小規(guī)模的觀察研究且隨訪時間較短。鑒于現(xiàn)有研究的不完整性，停用抗癲癇藥物時應(yīng)嚴(yán)格篩選患者，并注重個體化原則。

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張雙，182314699@qq.com

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A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.01.005

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150113.1634.003.html

2014-07-22)