妊娠期肝內膽汁淤積癥在細胞分子水平上的認識進展

?

妊娠期肝內膽汁淤積癥在細胞分子水平上的認識進展

胡海軍，李佳平

(川北醫學院附屬醫院婦產科，四川南充637000)

【摘要】妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)為高危妊娠，是妊娠期特有疾病。雖然對孕婦預后良好，仍會出現早產、羊水胎糞污染、胎兒宮內窘迫、無明顯先兆的胎死宮內等不良妊娠結局，故近年來越來越受到重視。然而ICP發生機制仍不清楚，可能與遺傳因素，生殖激素，免疫耐受失衡以及環境因素有關，有待于進一步深入研究與探求。

【關鍵詞】膽汁淤積，肝內;妊娠并發癥;妊娠結局;分子機制

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)，現在西方國家還稱為產科膽汁淤積癥(obstetric cholestasis，OC)，是妊娠中晚期特有的肝臟疾病。臨床上以皮膚瘙癢和肝生化指標異常為特征，可伴有或者不伴有黃疸。ICP除影響孕婦生活質量外，預后大多良好，皮膚瘙癢和肝生化指標異常在分娩后迅速緩解。但ICP可致早產、羊水胎糞污染、胎兒宮內窘迫、無明顯先兆的胎死宮內、產后出血等不良妊娠結局在近年來越來越受到重視［1］。最新研究認為ICP還增加了先兆子癇的發生風險［2］，并且有人指出ICP合并先兆子癇將大大增加圍產期母兒不良妊娠結局的風險［3］。近年大多數學者認為ICP應定義為與肝功能異常相關的妊娠期瘙癢癥，這種瘙癢癥在分娩后迅速緩解，ICP與其他妊娠期肝臟疾病的重要區別為是否伴有肝功能異常［4］，特別是總膽汁酸水平是ICP病情嚴重程度及治療預后的重要指標之一［5］。尤其ICP世界范圍內呈現區域性差異分布，最早的報告稱南美洲智利曾經高達10％的發病率，近年來下降1.5％～4％［6］，被視為ICP發生與環境因素有關的有力佐證之一。目前ICP發病機制仍不清楚，認為是多種因素作用的結果。現對ICP在細胞分子水平上主要的認識進展作如下綜述。

1　ICP基因組學與蛋白質組學認識

隨著基因組學與蛋白質組學技術的蓬勃發展，人們得以深入到細胞分子水平上來認識許多疾病。在對ICP的深入研究中，各家報道了多種可能導致ICP發生的多個基因及其表達的相關蛋白質。

1.1ABCB4基因與多藥耐藥蛋白3

ABCB4基因是目前在ICP上被研究得最廣泛的基因，又稱為多藥耐藥3 (multidrug resistance 3，MDR3)基因，其編碼的多藥耐藥蛋白3(multidrug resistance protein 3)，主要分布在肝毛細膽管膜，對膽汁及其脂類轉運中起重要作用［7］。多藥耐藥蛋白3是一種磷脂酰膽堿轉移酶，可將磷脂酰膽堿轉引入膽汁，作用是乳化膽汁中的膽鹽，。當ABCB4基因突變時，由于磷脂的缺乏，膽鹽與磷脂構建的混合微膠粒不能形成，膽鹽游離，可引起膽管細胞損傷導致膽汁淤積［8］。Floreani等［9］發現，ICP患者ABCB4基因存在12種不同的基因變異和4種連接突變。。越來越多的證據表明，MDR3基因突變與ICP有關。這些突變使組成MDR3蛋白的氨基酸發生改變，造成蛋白質的結構功能變化，在非孕期時可能不會表現出膽汁淤積，但是在孕期大量雌、孕激素的情況下，可能就會發生ICP。有人估計15％的ICP病例是由ABCB4基因突變引起的［10］。

1.2ABCBll基因與BSEP

ABCBll基因(屬于ABC轉運蛋白家族成員，因其編碼膽鹽輸出泵(bile salt export pump，BSEP)也叫膽鹽輸出泵基因，位于2號染色體2q24—31區，該基因長度為108 385 bp，由28個外顯子和27個內含子組成，其轉錄mRNA長4.7 kb。BSEP只存在于肝細胞毛細膽管面，其作用是通過消耗ATP將肝細胞內的膽鹽分泌到毛細膽管中，刺激膽鹽依賴性膽汁流的形成，負責膽酸的初級運輸，是影響膽汁流最重要的因素［11］。該基因突變(包括無義突變、錯義突變、框移)將導致BSEP功能障礙、膽鹽輸出缺乏，最終引發進行性PFIC2，該假設已被實驗證實。PFIC2是一種嚴重的膽汁淤積性肝病，屬于常染色體隱性遺傳，嬰兒期即開始發病，病情逐漸進展，最后導致肝功能衰竭，但其肝臟結構并無異常［12］。隨著對PFIC2研究的深入，有學者發現BSEP基因多態性與妊娠肝內膽汁淤積癥的發病風險密切相關［13］。

1.3ABCC2基因與多藥耐藥蛋白2

ABCC2基因編碼多藥耐藥蛋白2(multidrug resistance protein 2)，故又稱為多藥耐藥2(multidrug resistance 2，MDR2)基因。MDR2的作用是幫助膽紅素和膽汁的排泄，如果ABCC2基因發生變異將使MDR2功能受損，導致高膽紅素和高膽汁血癥，其多態性與ICP發生有密切關系［14-15］。

1.4FIC1基因與FIC1蛋白

FIC1(ATP8B1)基因，也叫家族性肝內膽汁淤積基因。FIC1基因純合型突變導致PFICⅠ型和BRIC。FIC1蛋白功能存在不同的看法，在少數ICP患者也發現FIC1基因變異，但相關性有等待進一步研究［16-17］。

[66]U Nu, Burma Looks Ahead: Translation of Selected Speeches by the Hon’ble U Nu from 19th July 1951 to 4th August 1952. Rangoon, Government printing and Stationary, 1953, p. 98.

1.5NR1H4基因與FXR受體

NRl H4 (nuclear receptor subfamily l，groupH，member 4)其編碼的法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)是最主要的膽汁酸受體，所以又稱膽汁酸受體(bile acid X receptor，BXR)。FXR是膽汁酸的最適受體，是調節體內膽汁酸濃度的重要因子［18］。最近也發現ICP與FXR基因變異有關，ICP患者血漿FXR存在4種基因變異，其中M173T與ICP的易感性關系密切，基因變異可能導致FXR的功能障礙，使其在環境、激素水平改變等因素共同作用下容易發生ICP［19］。

2　激素分子

大量臨床證據支持雌、孕激素以及腎上腺皮質激素代謝與ICP發生密切相關。ICP發生在孕中晚期，此時也是雌、孕激素在體內達到最高水平，而且ICP在雌、孕激素水平很高的雙胎、多胎妊娠中發生率也較高［20］。另外，在口服避孕藥的婦女中發生的藥物性膽汁淤積癥也與ICP有相似之處［21］。

2.1雌激素

雌激素可以抑制鈉泵的活性，使膽汁酸代謝發生障礙，降低膽細胞膜對膽汁酸的通透性，使膽汁流出受阻，也可以通過增加細胞膜的雌激素受體數量，使細胞內蛋白合成增加，從而使膽汁酸回流增加。這些因素共同作用下，導致ICP的發生［22］。動物實驗還表明雌激素可以減少BSEP與MRP2的表達，影響膽汁酸的流出。其中也與雌激素受體(Era)基因多態性相關［23］。

2.2孕激素

近年來認識到孕激素對ICP的發生影響更明顯。孕激素主要是通過其硫酸化代謝產物抑制BSEP的功能，阻礙膽汁酸的排泄［24］。

3　免疫分子與免疫耐受失衡

4　膽汁酸分子

大多數人認為膽汁酸分子是ICP發病的直接作用物質，主要從母體，胎盤，胎兒這三個方面的相關靶位來發揮毒性作用［27］。高濃度的膽汁酸對母體肝細胞膜通透性增高，使細胞內轉氨酶溢出入血。多項研究說明膽汁酸濃度與肝酶生化升高的程度有一定的相關性。膽汁酸損害胎盤絨毛，血管，造成功能受損，可導致胎兒缺氧、胎兒宮內生長發育受限、早產、羊水糞染，甚至突發胎死宮中。正常情況下，胎兒的膽汁酸通過胎盤流向母體內代謝［28］。在ICP時，母體內增高的膽汁酸可以逆流入胎兒體內，對胎兒產生毒害作用。膽汁酸發揮毒性作用的主要機制是細胞能量衰竭和氧自由基損害有關。動物實驗發現，膽酸可使心肌細胞空泡變性、組織腫脹、細胞凋亡增加［29］。有人研究胎兒體內的高濃度膽汁酸對胎兒兒心臟、肝臟、肺等器官均有損害。所以，臨床上將總膽汁酸測定(TBA)作為診斷ICP的一個重要指標。

5　無機分子硒

研究認為ICP患者體內硒含量較低，推測其可能參與ICP發病。血硒過低，影響谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSHPx)活性，使其對抗自由基的能力下降，加之雌激素在孕晚期大大增加，導致自由基產生增加，破壞肝細胞膜。有報道夏季血硒比冬季為高，也與臨床觀察到冬季ICP發病較高相一致［30］。

6　結語

目前，在細胞分子水平上對ICP發病機制研究較多，但機制仍不明確。綜合各家看法，ICP發病是多因素作用的結果，有待于進一步深入研究與探求。

參考文獻

［1］曹澤毅.中華婦產科學［M］.北京:人民衛生出版社，1999: 501-507.

［2］Wikstr?m Shemer E，Marschall HU，Ludvigsson JF，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study［J］.BJOG，2013，120(6):717-723.

［3］Liu XH，Lynch C，Cheng WW，et al.245: Increased risk of maternal and infant adverse outcomes in the coexistence of pre-eclampsia and intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Am J Obstet Gynecol，2014，201(1):132.

［4］Kondrackiene J，Kupcinskas L.Intrahepatic cholestasis of pregnancy current achievements and unsolved problems［J］.World J Gastroenterol，2008，14(38):5781-5788.

［5］Diken Z，Usta IM，Nassar AH.A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Am J Perinatol，2014，31(1):1-8.

［6］Geenes V，Williamson C.Intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.World J Gastroenterol，2009，15(17):2049-2066.

［7］Mealey KL，Minch JD，White SN，et al.An insertion mutation in ABCB4 is associated with gallbladder mucocele formation in dogs ［J］.Comp Hepatol，2010，9:6.

［8］Van der Woerd WL，van Mil SW，Stapelbroek JM，et al.Familial cholestasis: progressive familial intrahepatic cholestasis，benign recurrent intrahepatic cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24(5):541-553.

［9］Floreani A，Carderi I，Paternoster D，et al.Hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4，MDR3 gene variants in a large cohort of Italian women with intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Dig Liver Dis，2008，40(5):366-370.

［10］Poupon R.Intrahepatic cholestasis of pregnancy: from bedside to bench to bedside［J］.Liver Int，2005，25(3):467-468.

［11］Paulusma CC，de Waart DR，Kunne C，et al.Activity of the bile salt export pump (ABCB11)is critically dependent on canalicular membrane cholesterol content［J］.J Biol Chem，2009，284 (15): 9947-9954.

［12］Wang L，Soroka CJ，Boyer JL.The role of bile salt export pump mutations in progressive familial intrahepatic cholestasis type II［J］.J Clin Invest，2002，110(7):965-972.

［13］Evason K，Bove KE，Finegold MJ，et al.Morphologic findings in progressive familial intrahepatic cholestasis 2 (PFIC2): correlationwith genetic and immunohistochemical studies［J］.Am J Surg Pathol，2011，35(5):687-696.

［14］Meng Q，Liu Q，Wang C，et al.Molecular mechanisms of biliary excretion of cefditoren and the effects of cefditoren on the expression levels of hepatic transporters［J］.Drug Metab Pharmacokinet，2010，25(4):320-327.

［15］Sookoian S，Castano G，Pirola CJ.Role of ABCC2 common variants in intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.World J Gastroenterol，2008，14(13):2126-2127.

［16］Müllenbach R，Bennett A，Tetlow N，et al.ATP8B1 mutations in British cases with intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Gut，2005，54(6):829-834.

［17］Painter JN，Savander M，Ropponen A，et al.Sequence variation in the ATP8B1 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Eur J Hum Genet，2005，13(4):435-439.

［18］萬紅芳，王利民，邢愛耘，等.胎盤法尼醇X受體的表達及其與妊娠期肝內膽汁淤積癥關系的研究［J］.實用婦產科雜志，2010，26(2):136-139.

［19］雷玲，李力.妊娠期肝內膽汁淤積癥發病機制研究進展［J］.國際婦產科學雜志，2008，35(5):376-378，386.

［20］趙軍，蔣潔，姜孫，等.雙胎妊娠合并妊娠期肝內膽汁淤積癥對母嬰預后的影響［J］.中華婦幼臨床醫學雜志(電子版)，2013，9(3):364-367.

［21］Webb GJ，Elsharkawy AM，Hirschfield GM.The etiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy: towards solving a monkey puzzle ［J］.Am J Gastroenterol，2014，109(1):85-88.

［22］何春容，楊芳，劉小樂，等.雌激素受體與妊娠期肝內膽汁淤積癥的相關性研究［J］.實用臨床醫藥雜志，2013，17(13): 40-42.

［23］殷艷，朱啟英，任思佳，等.雌激素β受體基因多態性與維吾爾族和漢族孕婦妊娠期肝內膽汁淤積癥的關系［J］.中華預防醫學雜志，2012，46(3):269-272.

［24］Reyes H，Sj?vall J.Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Ann Med，2000，32(2):94-106.

［25］秦朗，劉淑蕓，譚宗建，等.妊娠期肝內膽汁淤積癥母-胎間免疫耐受的探討［J］.華西醫學，2007，22(1):24-25.

［26］彭冰，劉淑蕓，王曉東，等.人類白細胞抗原G、E與妊娠期肝內膽汁淤積癥的相關性研究［J］.四川大學學報(醫學版)，2007，38(5):779-782.

［27］王曉東，劉興會.妊娠期肝內膽汁淤積癥對胎兒的危害及其機制［J］.實用婦產科雜志，2010，26(4):254-255.

［28］杜巧玲，段濤.膽汁酸與妊娠期肝內膽汁淤積癥發病機制關系的研究進展［J］.中華婦產科雜志，2013，48(2):141-143.

［29］邵勇，姚珍薇，羅紅霞，等.孕鼠肝內膽汁淤積癥致胎鼠心肌細胞凋亡［J］.基礎醫學與臨床，2007，27(1):85-86.

［30］趙亞寧，魯小娜.妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清及臍血硒水平檢測及其意義［J］.陜西醫學雜志，2013，42(10): 1317-1318.

(學術編輯:張科榮)

網絡出版時間: 2015-3-5 12∶47網絡出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150305.1247.032.html

Progress in study on the cellular and molecular level of intrahepatic cholestasis of pregnancy

HU Hai-jun，LI Jia-ping

(Department of Obstetrics and Gynecology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China)

【Abstract】Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)is a high-risk pregnancy and it is specific.Although the prognosis is good for pregnant women，there are bad results such as premature birth，meconium stained amniotic fluid，fetal distress and no obvious sign of fetal death，etc.So in recent years more and more attentions are paid to ICP.The ICP mechanism，however，remains unclear and may be associated with genetic factors，reproductive hormones，immune tolerance instability，as well as environmental factors，which needs further research and exploration.

【Key words】Cholestasis; Intrahepatic; Pregnancy complications; Pregnancy outcomes; Molecular mechanisms

通訊作者:李佳平，E-mail: drlijiaping@126.com

作者簡介:胡海軍(1974-)，男，四川大邑人，碩士，主治醫師，研究方向:圍產醫學及婦科腫瘤。

收稿日期:2014-02-26

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.01.32

【文章編號】1005-3697(2015)01-0128-04

【中圖分類號】R714.2

【文獻標志碼】A