P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛臨床效應(yīng)的研究進展

周永勝 綜述 田野 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

1 P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛的化學成分

替格瑞洛是一種非噻吩并吡啶類腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)受體拮抗劑，屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類，它同時也是一種核苷酸類似物，化學結(jié)構(gòu)與腺苷類似。

2 P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛的藥效學

替格瑞洛具有強效、快速及可逆性抑制血小板的特點。與傳統(tǒng)的噻吩并吡啶衍生物的抑制血小板機制不同，替格瑞洛通過非競爭方式抑制P2Y12 受體，幾乎不需要G 蛋白耦聯(lián)受體參與［1］。替格瑞洛本身具有活性，不需要通過肝酶代謝轉(zhuǎn)化，并且其代謝產(chǎn)物AR-C124910XX 也對P2Y12 受體具有抑制功能。ONSET-OFFSET 研究［2］通過對替格瑞洛和氯吡格雷的藥效學比較分析證實:替格瑞洛180 mg 負荷劑量與氯吡格雷600 mg 負荷劑量相比，替格瑞洛給藥后較后者起效更迅速，約30 min 內(nèi)起效，給藥2 h 后ADP 20 μmol/L 誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率達到88%，而氯吡格雷為38%(P＜0.000 1);在維持階段替格瑞洛(90 mg 每日2 次)療效仍高于氯吡格雷(75 mg 每日1次)，持續(xù)時間約3～4 d，停藥后藥效作用消失較快。除了抗血小板作用外，研究表明替格瑞洛還能夠抑制腺苷攝取，進而產(chǎn)生ADP 效應(yīng)。此外，替格瑞洛能抑制ADP 誘導(dǎo)的大、小動脈收縮，從而在冠狀動脈痙攣的患者中發(fā)揮作用。一些研究發(fā)現(xiàn)P2Y12 受體抑制劑氯吡格雷與普拉格雷具有抗炎效應(yīng)，但替格瑞洛與抗炎的關(guān)系還未確定。

3 P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛的藥代動力學

替格瑞洛口服后經(jīng)機體血液循環(huán)到達肝臟，由肝酶CYP3A4 及CYP3A5 轉(zhuǎn)化生成活性代謝產(chǎn)物ARC124910XX 和非活性代謝產(chǎn)物AR-C133913XX。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟代謝最終隨糞便排出，因此對于腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學呈線性關(guān)系，食物對替格瑞洛的吸收沒有影響，并且替格瑞洛的吸收與吸煙、性別、種族和體質(zhì)量在臨床應(yīng)用中也沒有明顯的相關(guān)性。替格瑞洛主要由肝酶CYP3A4 轉(zhuǎn)化，故影響肝酶CYP3A4 的藥物將影響替格瑞洛的血藥濃度。與氯吡格雷不同，肝酶CYP2C9 幾乎對替格瑞洛沒有作用，因此質(zhì)子泵抑制劑將不會影響替格瑞洛的抗血小板作用。

4 P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛的臨床效應(yīng)

P2Y12 受體作為一種G 蛋白耦聯(lián)的ADP 受體，最初研究認為P2Y12 受體局限于血小板和大腦中的杏仁核亞區(qū)、尾狀核、胼胝體、海馬、黑質(zhì)和丘腦中［3］。但隨后一些研究發(fā)現(xiàn)，P2Y12 受體在血管平滑肌細胞［4-5］、小角質(zhì)細胞、樹突狀細胞、白細胞和巨噬細胞中也存在。一些研究表明P2Y12 受體抑制劑在血漿腺苷濃度、內(nèi)皮功能、血管張力、炎癥過程和心血管保護作用中均發(fā)揮作用［4］。

4.1 P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛與抗血小板效應(yīng)

ADP 通過與血小板表面的P2Y12 受體結(jié)合從而激活血小板，而血小板的激活和聚集是冠狀動脈內(nèi)血栓形成的重要因素。傳統(tǒng)的阿司匹林聯(lián)合P2Y12 受體抑制劑氯吡格雷是最主要的抗血小板藥物，但氯吡格雷發(fā)揮作用時需要肝酶——細胞色素P450 酶的激活，因此，其起效慢，易導(dǎo)致缺血風險的增加，并且由于其與血小板受體結(jié)合不可逆的特點，導(dǎo)致撤藥后血小板功能恢復(fù)緩慢，這將對接受心臟冠狀動脈搭橋術(shù)或其他外科手術(shù)的患者產(chǎn)生不利影響。氯吡格雷的應(yīng)用在個體間具有極大地可變性，在某些患者中容易發(fā)生抵抗，使缺血風險增加［6］。新型的P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛是一種強效、快速和可逆的P2Y12 受體抑制劑。不同于氯吡格雷，替格瑞洛為非前體藥物，無須經(jīng)肝酶代謝激活，直接作用于P2Y12 受體，藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性。因此，替格瑞洛不但可快速且強效地抑制ADP 介導(dǎo)的血小板聚集，而且有效性不受肝臟CYP2C19 基因多態(tài)性的影響［7］。在RESPOND研究中，Gurbel 等［8］發(fā)現(xiàn)替格瑞洛能夠克服患者對氯吡格雷的無反應(yīng)性，比大劑量氯吡格雷(負荷劑量600 mg，維持劑量75 mg 每日1 次)具有更強的血小板抑制功能。

PLATO 研究［9］是一項大型的隨機對照研究，對18 624例急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者進行隨機分組口服替格瑞洛與氯吡格雷，在12 個月的隨訪期間，替格瑞洛組在聯(lián)合終點事件包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中發(fā)生率方面，明顯低于氯吡格雷組(9.8% vs 11.7%，P=0.000 3);且總出血事件兩組無顯著差異，但非冠狀動脈旁路移植術(shù)相關(guān)的出血事件替格瑞洛組高于氯吡格雷組。雖然出血風險增加，但總體而言替格瑞洛的臨床獲益明顯優(yōu)于氯吡格雷。在對PLATO 研究［10］的血小板功能亞組分析中發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷(負荷劑量300～600 mg，維持劑量75 mg 每日1 次)相比，替格瑞洛(負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg 每日2 次)在最初口服負荷劑量后1 h 和維持藥物治療28 d 后都具有更強的血小板抑制功能。

4.2 P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛與腺苷樣效應(yīng)

在PLATO 研究中，替格瑞洛組患者比氯吡格雷組患者更普遍的出現(xiàn)呼吸困難及無癥狀室性停搏。一些研究表明呼吸困難和室性停搏都是腺苷樣效應(yīng)［11］，這暗示了替格瑞洛與腺苷存在一定關(guān)系。后續(xù)研究證實替格瑞洛不僅能夠抑制人類紅細胞對腺苷的攝取［12］，而且能夠誘導(dǎo)人類紅細胞釋放ATP，隨后ATP被分解為腺苷［13］。van Giezen 等［14］研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛通過抑制腺苷的攝取明顯增加了狗的冠狀動脈血流量，且冠狀動脈血流量與腺苷血漿濃度呈劑量依懶性。Wittfeldt 等［15］首次發(fā)現(xiàn)替格瑞洛通過腺苷作用增加了人的冠狀動脈血流速率，同時也發(fā)現(xiàn)替格瑞洛增強了腺苷誘導(dǎo)的呼吸困難，不過該呼吸困難癥狀可以被茶堿逆轉(zhuǎn)。Alexopoulos 等［16］進一步證實在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后的非ST 段抬高型ACS 患者中，替格瑞洛的治療能夠增加腺苷誘導(dǎo)的冠狀動脈血流速率。Nylander 等［17］發(fā)現(xiàn)替格瑞洛除了通過抑制P2Y12 受體來抑制血小板聚集外，還能通過增加的腺苷達到抑制血小板聚集的效應(yīng)。Jacobson 等［18］研究表明腺苷在組織或器官應(yīng)激時具有細胞保護作用，并且在抗炎、抗動脈硬化、抗纖維化和心臟保護中發(fā)揮潛在的治療價值。有些研究發(fā)現(xiàn)通過替格瑞洛的治療，患者血液中腺苷濃度水平逐漸增加，有助于患者缺血預(yù)適應(yīng)，防止突發(fā)性心源性死亡，減少梗死面積，抑制腫瘤細胞生長和上調(diào)嘌呤代謝等，但目前這仍是推斷，還需要大量臨床實驗數(shù)據(jù)來證明。

4.3 P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛與血管平滑肌舒張效應(yīng)

Wihlborg 等［5］發(fā)現(xiàn)ADP 通過P2Y12 受體能夠引起人內(nèi)乳動脈及皮下靜脈收縮。H?gberg 等［4］隨后發(fā)現(xiàn)ADP 通過P2Y12 受體使鼠主動脈收縮，并且能夠使用P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛抑制，但氯吡格雷還未發(fā)現(xiàn)這種抑制作用。在ACS 患者罪犯血管中，血小板形成的血栓釋放高濃度的ADP，可能導(dǎo)致血管痙攣，許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)冠狀動脈痙攣能夠促進動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性及血栓的形成，這將最終加重冠狀動脈缺血。替格瑞洛不僅具有抗血小板聚集的作用，而且能夠通過抑制P2Y12 受體進而抑制血管平滑肌細胞收縮，這可能為ACS 患者帶來更大的獲益。

4.4 P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛與抗炎效應(yīng)

炎癥在動脈粥樣硬化及血栓形成的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。血小板除了參與機體的止血作用外，還在血栓形成過程及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。一些研究表明通過抑制血小板能夠影響C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、可溶性CD40 配體等炎性標志物。Armstrong 等［19］研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)的一些炎性標志物，如CRP、白介素6、髓過氧化物酶、可溶性CD40 配體等與ACS 的發(fā)病機制相關(guān)，這些炎性標志物水平的升高預(yù)示ACS 患者預(yù)后不良。CRP 由于其敏感性高，在低級感染中即可出現(xiàn)，因而被大量研究作為炎癥反應(yīng)發(fā)生的標志物，并被認為是心血管疾病獨立的危險因素。Bisoendial 等［20］對高脂血癥家族志愿者注入CRP 后發(fā)現(xiàn)能夠?qū)е卵軆?nèi)皮功能障礙和血液高凝狀態(tài)。炎癥細胞因子白介素6 能夠激活纖維蛋白原和CRP，它的出現(xiàn)可能增加脂肪病變和激活血小板產(chǎn)生，從而起促凝作用，并且可能促進ACS 患者的血管內(nèi)斑塊破裂［21］。髓過氧化物酶由血液中單核細胞、中性粒細胞和組織中巨噬細胞釋放，可能促進動脈粥樣硬化患者血管內(nèi)泡沫細胞形成和膽固醇沉積［22］。可溶性CD40 配體具有血小板激活作用，能夠促進斑塊不穩(wěn)定、斑塊破裂和血栓形成［23］。Gawaz等［24］發(fā)現(xiàn)激活的血小板有助于炎癥發(fā)生，而血小板的黏附、激活和聚集又是ACS 發(fā)病的關(guān)鍵過程。Molero等［25］在心肌缺血的兔模型中發(fā)現(xiàn)，P2Y12 受體抑制劑氯吡格雷能夠降低血小板選擇蛋白、可溶性CD40 配體和組織因子的血漿濃度水平。Chen 等［26］發(fā)現(xiàn)在非ST 段抬高型ACS 患者中氯吡格雷能夠較單獨使用阿司匹林更有效地降低CRP 水平。隨后，Antonino 等［27］也發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)支架置入患者接受＞6 個月的氯吡格雷能夠明顯降低白介素6 水平。普拉格雷也被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)炎癥的作用［28］。Totani 等［29］對小鼠研究時發(fā)現(xiàn)普拉格雷能夠通過減少血小板與單核細胞和粒細胞的相互作用而減輕血小板介導(dǎo)的炎癥。P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛與抗炎效應(yīng)的關(guān)系還不確定，一些研究發(fā)現(xiàn)腺苷具有抗炎效應(yīng)［30］，但替格瑞洛能否通過抑制腺苷的攝取，進而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)還不確定。Husted 等［31］對990例非ST 段抬高型ACS 患者隨機分組行替格瑞洛與氯吡格雷治療，最終研究發(fā)現(xiàn)兩組中炎性指標并沒有顯著的降低。P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛能否降低ACS 患者血漿中炎癥標志物水平，最終通過這種抗炎效應(yīng)使患者臨床獲益，這還需要大量臨床實驗來證明。

5 展望

P2Y12 受體抑制劑與阿司匹林聯(lián)合進行抗血小板治療，在抑制血小板激活與聚集中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，已經(jīng)成為ACS 患者與經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后患者治療的基石。在ACS 患者中，P2Y12 受體抑制劑的抗血小板機制的獲益已經(jīng)很明確，但其他靶效應(yīng)在臨床應(yīng)用中的獲益性還需進一步臨床研究來證實。

［1］Iyú D，Glenn JR，White AE，et al.Mode of action of P2Y12 antagonists as inhibitors of platelet function［J］.Thromb Haemost，2011，105(1):96-106.

［2］Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:the ONSET/OFFSET study［J］.Circulation，2009，120(25):2577-2585.

［3］Hollopeter G，Jantzen HM，Vincent D，et al.Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs［J］.Nature，2001，409(6817):202-207.

［4］H?gberg C，Svensson H，Gustafsson R，et al.The reversible oral P2Y12 antagonist AZD6140 inhibits ADP-induced contractions in murine and human vasculature［J］.Int J Cardiol，2010，142(2):187-192.

［5］Wihlborg AK，Wang L，Braun O?，et al.ADP receptor P2Y12 is expressed in vascular smooth muscle cells and stimulates contraction in human blood vessels［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24(10):1810-1815.

［6］Abergel E，Nikolsky E.Ticagrelor:an investigational oral antiplatelet treatment for reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndrome［J］.Vasc Health Risk Manag，2010，6:963-977.

［7］Lombo B，Díez JG.Ticagrelor:the evidence for its clinical potential as an oral antiplatelet treatment for the reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndromes［J］.Core Evid，2010，6:31-42.

［8］Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:the RESPOND study［J］.Circulation，2010，121(10):1188-1199.

［9］Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361(11):1045-1057.

［10］Storey RF，Angiolillo DJ，Patil SB，et al.Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes:the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes)PLATELET substudy［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56(18):1456-1462.

［11］Burki NK，Dale WJ，Lee LY.Intravenous adenosine and dyspnea in humans［J］.J Appl Physiol，2005，98(1):180-185.

［12］Ohman J，Kudira R，Albinsson S，et al.Ticagrelor induces adenosine triphosphate release from human red blood cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，418:754-758.

［13］Serebruany VL.Adenosine release:a potential explanation for the benefits of ticagrelor in the PLATelet inhibition and clinical outcomes trial?［J］.Am Heart J，2011，161(1):1-4.

［14］van Giezen JJJ，Sidaway J，Glaves P，et al.Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2012，17(2):164-172.

［15］Wittfeldt A，Emanuelsson H，Brandrup-Wognsen G，et al.Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61(7):723-727.

［16］Alexopoulos D，Moulias A，Koutsogiannis N，et al.Differential effect of ticagrelor versus prasugrel on coronary blood flow velocity in patients with non-STelevation acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention:an exploratory study［J］.Circ Cardiovasc Interv，2013，6(3):277-283.

［17］Nylander S，F(xiàn)emia EA，Scavone M，et al.Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism［J］.J Thromb Haemost，2013，11(10):1867-1876.

［18］Jacobson KA，Gao ZG.Adenosine receptors as therapeutic targets［J］.Nat Rev Drug Discov，2006，5(3):247-264.

［19］Armstrong EJ，Morrow DA，Sabatine MS.Inflammatory biomarkers in acutecoronary syndromes part I:introduction and cytokines［J］.Circulation，2006，113(6):e72-e75.

［20］Bisoendial RJ，Kastelein JJP，Peters SLM，et al.Effects of CRP infusion on endothelial function and coagulation in normocholesterolemic and hypercholesterolemic subjects［J］.J Lipid Res，2007，48(4):952-960.

［21］Kerr R，Stirling D，Ludlam CA.Interleukin 6 and haemostasis［J］.Br J Haematol，2001，115(1):3-12.

［22］Podrez EA，Schmitt D，Hoff HF，et al.Myeloperoxidase-generated reactive nitrogen species convert LDL into an atherogenic form in vitro［J］.J Clin Invest，1999，103(11):1547-1560.

［23］Parikh SV，de Lemos JA.Biomarkers in cardiovascular disease:integrating pathophysiology into clinical practice［J］.Am J Med Sci，2006，332(4):186-197.

［24］Gawaz M，Langer H，May AE.Platelets in inflammation and atherogenesis［J］.J Clin Invest，2005，115(12):3378-3384.

［25］Molero L，López-Farré A，Mateos-Cáceres PJ，et al.Effect of clopidogrel on the expression of inflammatory markers in rabbit ischemic coronary artery［J］.Br J Pharmacol，2005，146(3):419-424.

［26］Chen Y，Xu F，Zhang Y，et al.Effect of aspirin plus clopidogrel on inflammatory markers in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome［J］.Chin Med J，2006，119(1):32-36.

［27］Antonino MJ，Mahla E，Bliden KP，et al.Effect of long-term clopidogrel treatment on platelet function and inflammation in patients undergoing coronary arterial stenting［J］.Am J Cardiol，2009，103(11):1546-1550.

［28］Liverani E，Rico MC，Garcia AE，et al.Prasugrel metabolites inhibit neutrophil functions［J］.J Pharmacol Exp Ther，2013，344:231-243.

［29］Totani L，Dell'Elba G，Martelli N，et al.Prasugrel inhibits platelet-leukocyte interaction and reduces inflammatory markers in a model of endotoxic shock in the mouse［J］.Thromb Haemost，2012，107:1130-1140.

［30］Cronstein BN.Adenosine，an endogenous anti-inflammatory agent［J］.J Appl Physiol，1994，76(1):5-13.

［31］Husted S，Storey RF，Harrington RA，et al.Changes in inflammatory biomarkers in patients treated with ticagrelor or clopidogrel［J］.Clin Cardiol，2010，33(4):206-212.