血脂異常與臟器出血關系的研究進展

阮曉霞 綜述 胡蓉 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院心內科，重慶 400010)

隨著心腦血管疾病發病率逐年升高，控制血脂水平對于防治動脈粥樣硬化及冠狀動脈性心臟病具有重要意義。2014 年2 月13 日英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)發布了新的血脂管理草案，其呼吁10 年心血管疾病風險超過10%的患者采用大劑量他汀類藥物治療作為一級預防。治療上建議，患者在試圖通過改變飲食和運動習慣來改變心血管危險因素之后，應該開始阿托伐他汀20 mg/d 的治療來行心血管疾病的一級預防。NICE 推薦已患有心血管疾病者采用阿托伐他汀80 mg/d 的治療。不可否認，降脂聯合降壓、抗血小板聚集使得患者心血管風險事件發生率明顯降低，血脂是否真是越低越好呢?

血脂代謝異常主要包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及載脂蛋白(Apo)的異常。血脂異常在冠狀動脈粥樣硬化發生發展和導致冠心病心血管事件中起關鍵性作用。然而最近報道血脂異常也參與一系列出血事件的發生，比如腦出血、消化道出血等。在此就相關臟器出血和血脂水平關系綜述如下，為臨床診療提供依據。

臨床上最常見的是高脂血癥，高脂血癥是以血漿脂質濃度增高為主要表現的病癥。高脂血癥分為原發性和繼發性兩大類。原發性高脂血癥與遺傳有關。繼發性高脂血癥可見于多種疾病，如糖尿病、腎病綜合征、痛風、甲狀腺功能不全等。臨床根據血脂和脂蛋白水平，劃分為高膽固醇血癥、高TG 血癥、混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥4型。近年來有研究表明血脂低與腦出血關系密切［1］。

1 腦出血與血脂的關系

研究表明，腦出血是多因素、多機制的疾病，跟性別、年齡、遺傳、血脂水平、心臟病、肥胖、吸煙等密切相關，占腦血管病的20%～30%，主要有高血壓腦出血、腦動脈粥樣硬化致腦出血。高血壓腦出血是最常見的類型，多發生于50歲以上有高血壓病史的人群，也可能是多機制所致，較公認的是微動脈瘤學說，是在腦動脈硬化的基礎上發生的。腦內小動脈長期受高血壓影響，形成小的動脈瘤，血壓升高時動脈瘤易于破裂導致出血［2］。

對高血壓腦出血患者應用降脂藥，患者內皮細胞功能得到改善［3］。動脈粥樣硬化性出血與TC 關系密切。TC 是體內最豐富的固醇類化合物，能作為細胞生物膜的構成成分，又是類固醇類激素、膽汁酸及維生素D 的前體物質，TC 在體內有著重要的作用，給動物喂食缺乏膽固醇的食物，這些動物紅細胞脆性增加，易引起細胞破裂。TC 不僅使人群患心臟病的風險增加，而且使得血中TC 增高會加快前列腺癌的增長［4］。高TC 是動脈粥樣硬化的高危因素，硬化的血管狹窄容易導致腦實質梗死，理應易于發生梗死后出血。然而研究表明，TC 與腦出血風險負相關［5］，且TC 水平低于4.14 mmol/L，腦出血風險增加3 倍［6］，原因可能是TC 是合成動脈管壁的重要成分之一，如果水平偏低，大動脈管壁變薄，彈性、韌性減低，進一步導致血管病變以致出血的產生。

LDL-C 主要把膽固醇運輸到全身各處細胞，運輸到肝臟合成膽酸，是導致動脈粥樣硬化的主要脂蛋白，其機制為抑制內皮舒張因子，損害內皮抗凝和纖溶功能，趨化單核細胞，最終導致動脈粥樣硬化產生。日本的弘前大學醫學院證實當LDL-C，尤其是氧化修飾的低密度脂蛋白(oX-LDL)過量時，其抑制劑蘋果多酚能夠通過抑制oX-LDL 及低密度脂蛋白受體-1(lowdensity lipoprotein receptor，LOX-1)而產生抗血管痙攣作用［7］。LDL-C 被稱為“壞的膽固醇”。然而研究表明患者的LDL-C 過低易發生腦出血而引起住院病死率增加［8］，稍高的LDL-C 反而有更低的出血性腦卒中率［9］。有動物實驗證實低的LDL-C 不增加大鼠出血風險［10］。

HDL-C 能夠把膽固醇運載到周圍組織中，是抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，被稱作“血管清道夫”。研究表明HDL-C 可能參與癥狀性腦出血的形成，且越高的HDL-C 有相對較高的癥狀性腦出血的風險［11］，這可能與其拮抗LDL-C 作用有關。也有研究表明血清HDL-C 降低可作為腦出血的危險因素，其腦保護機制是由于抗動脈粥樣硬化作用，HDL-C 逆轉運膽固醇，將血管中多余的膽固醇轉運到肝臟，從而減少膽固醇在血管壁的沉積，從而保護血管內皮。

既往認為TG 與飲食有關，與冠心病關系不大，目前認為TG 是冠心病的一項獨立危險因素。TG 可使HDL-C 降低，LDL-C 升高，高TG 血癥與脂質交換的結果可生成富含膽固醇酯的殘粒。并且過多的TG 會導致脂肪細胞功能改變和血液中脂肪含量過高，血液黏稠，在血管壁上沉積，逐漸形成小斑塊，導致動脈硬化。TG 水平低在一定程度上反映了機體營養狀態不良，而營養狀態不良是腦卒中預后不良的危險因素［12］。Weir 等［13］在一項對腦卒中轉歸預測的病例對照研究中發現，低TG 是腦卒中死亡風險增高的獨立預測因素，TG 水平每增高1/4，病死率降低的相對風險為0.84(95%CI 0.77～0.91)，因此低TG 是腦卒中病死率增高的顯著獨立預測因素。然而，Orken 等［14］表明高TG 與腦卒中密切相關，TG 水平增高是腦出血發生的危險因素。也有學者認為TG 與腦出血關系不大［15］。

基礎研究表明Apo 與血脂水平關系密切，主要包括ApoA1、ApoB。近年來關于ApoA1 和ApoB 的流行病學研究逐漸增加，ApoA1 和ApoB 分別被認為是動脈粥樣硬化的保護因素和危險因素。ApoA1 是HDLC 的主要Apo，有穩定脂蛋白結構，促進脂類的運輸、調節酶活性及引導脂蛋白與受體結合的作用［16］。血清ApoA1 可以反映HDL-C 水平，其臨床意義也大體相似。同樣血清ApoB 是LDL-C 主要的Apo，反映LDL 水平，ApoB 水平高低的臨床意義也與LDL-C 相似［17］。有文獻表明ApoA1 是腦出血的負相關因素［18］，ApoB/ApoA1 比值能對急性腦出血水平的危險度進行評估，并且是其危險因素，其效應有可能超過脂類、脂蛋白、膽固醇比值［19］。

2 消化道出血與血脂的關系

消化道出血是臨床常見的危急重癥，可因消化道本身的炎癥、機械性損傷、血管病變、腫瘤等因素引起，也可因鄰近器官的病變和全身性疾病累及消化道所致，通常分為臟器出血和非臟器出血。關于上消化道出血與血脂的關系目前尚未被重視。

近年來有人觀察到，膽固醇血癥與消化道出血呈負相關［20］，他們對2011 年1 月～2013 年3 月因消化性潰瘍出血住院的患者與消化性潰瘍未出血患者的血脂水平進行對照，比較兩組再出血率及ROCKALL評分(根據年齡、休克、伴發病、內鏡診斷、內鏡下出血征象來評價上消化道出血住院患者再出血風險和死亡風險)，發現低膽固醇血癥者，再出血率明顯增高(P＜0.001)，ROCKALL 評分明顯增高(P＜0.001)。血清膽固醇越低，表示患者預后越差［21］。然而具體的機制尚不明確，可能與膽固醇參與多器官功能衰竭有關。Bakalar 等［22］首次提出在急性創傷患者，膽固醇代謝和血細胞計數是相關的。不久后，他又提出，伴有貧血的重癥患者的血清TC 合成的減少是導致低膽固醇血癥的重要原因，而這種TC 的降低又不能用單純的血液稀釋來解釋，急性上消化道出血血清膽固醇合成減少的機制目前尚不明了。Hrabovsky 等［23］的研究發現，在非靜脈曲張性上消化道出血中，LDL-C 水平顯著下降，且入院1 d 時最低。該研究試圖從血脂與血紅蛋白、血細胞比容、輸血量之間的關系來解釋這一相關性，但未成功。也有研究表明消化性潰瘍患者血脂中的TG、LDL-C 增高可能使血管發生病變，從而易于發生消化道出血［24］。其機制可能是當脂代謝異常時，血脂成分中的TC、TG、LDL-C 的濃度增高，HDLC 降低，引起動脈內壁的損傷，血小板集聚于損傷處，可使動脈內膜和中層的細胞大量繁殖，還不斷吸收滲進來的血脂，這樣中層內膜逐漸向管腔內突出，形成了粥樣斑塊，使動脈管腔狹窄，阻塞血液流入相應部位，引起功能障礙，并最終導致消化道出血。關于HDL-C 與消化道出血關系基本上沒有爭議，專家們均認為其與消化道出血負相關，且HDL-C 更低的消化性潰瘍患者更易于出血，其機制可能是通過血管發生病變起作用，也可能是通過影響對TC 的作用來實現。TG 與消化道出血的關系目前尚不明確，需要更多關于這方面的研究來證實。尚無文獻對ApoA1 和ApoB 與消化道出血的關系進行分析。

血脂代謝紊亂不僅影響腦出血和消化道出血，并參與腎綜合征出血熱等疾病［25］，亦可作為指標判斷病情預后［26］。

3 結論

綜上所述，血脂代謝異常與腦出血、消化道出血等臟器出血密切相關，血脂水平異常越明顯者，發生出血的風險越高。雖然結果并不一致，至少證明了有較低的血脂如TC、HDL-C 的患者有更高的出血風險，且預后更差。尚缺乏一定的循證醫學證據且目前的研究多為臨床試驗或回顧性分析，具有一定局限性，有必要進行大樣本、多中心的前瞻性研究以及一系列的基礎研究，以進一步明確兩者的關系及其具體的作用機制。深入研究影響血脂的因素，其與腦出血、消化道出血發生的關系以及降血脂藥物治療方法，可以為治療和預防腦出血、消化道出血提供一定的科學理論依據。臨床上血脂檢測是一種十分常見且易于獲得的檢查，充分利用這一優勢進行一系列回顧性或前瞻性的流行病學和預后研究，可以為臨床實踐提供有力的證據和參考，對于那些血脂異常的有基礎疾病史患者，積極處理血脂異常并通過血脂情況判斷出血風險及預后將會給臨床工作帶來極大方便。

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