血管生長因子及其信號傳導通路的研究進展

李麗 綜述 蔡紅雁 郭濤 肖踐明 審校

(昆明醫科大學第一附屬醫院心內科，云南 昆明 650032)

1 血管內皮生長因子家族概況

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又名血管通透性因子，是1989 年由Ferrara［1］從牛垂體星狀細胞分離出來的一種糖蛋白。目前人體已知的VEGF 家族通過可變剪接表達出VEGFA、-B、-C、-D、-E 和胎盤生長因子6種亞型。除VEGFE 在雙鏈DNA 病毒orf 表達以外，其余5 類都可在哺乳動物中表達。其中VEGF-A 在新生血管的形成和轉移灶的生長過程中具有重要的作用。由于信使核糖核酸(mRNA)剪接方式不同，VEGF-A 分為7種形式，即 VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、VEGF145、VEGF148 和VEGF183。其 中VEGF121、VEGF165 和VEGF145 為可溶性分泌蛋白，生理情況下VEGF165 和VEGF121 是主要的存在形式。

2 血管內皮生長因子受體

目前已發現的血管內皮生長因子受體(VEGFR)家族成員有5種:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)、VEGFR-3(Flt-4)、神經菌毛素-1(neuropilin-1，NP-1)和神經菌毛素-2(neuropilin-2，NP-2)。其中前3種屬于酪氨酸蛋白激酶受體超家族，NP-1 和NP-2 為非酪氨酸激酶的跨膜受體。5種受體結合各自特異的配體發揮不同的生物學作用。

2.1 VEGFR-1 配體

VEGFR-1 配 體 為 VEGF-A165、VEGF-A121、VEGF-B 和PIGF。VEGFR-1 主要表達于血管內皮細胞，與其配體結合能誘導內皮細胞的遷移及管狀結構的形成，尤其在內皮細胞形成管腔時發揮關鍵作用。但其作為VEGFR-2(KDR)的一個負性調節因子，可拮抗VEGFR-2 介導的促血管內皮細胞增殖作用［2］。VEGFR-1 調節的信號通路主要在病理狀態如腫瘤、炎癥和缺血時造血干細胞的募集和單核巨噬細胞遷移中起重要作用。此外，與VEGF-B 結合后還有運輸脂肪酸的作用［3］。

2.2 VEGFR-2 配體

VEGFR-2 配體為VEGF-A165、VEGF-A121、VEGFC、VEGF-D 及VEGF-E。VEGFR-2 在血管內皮細胞表達，也可在造血干細胞、巨核細胞中表達。雖然VEGFR-2 與VEGF 的親和力僅為VEGFR-1 的1/10，但前者與相應配體結合后所產生的酪氨酸激酶活性更強，故VEGFR-2(KDR)介導的信號通路在VEGF 相關的信號傳導途徑及血管新生過程中起主導作用［4］。……