新型經導管主動脈瓣置換裝置的臨床應用研究進展

姜海濱 胡孝剛 綜述 宗剛軍 審校

(解放軍第一〇一醫院心內科，江蘇 無錫 214000)

自從經導管主動脈瓣膜置換技術(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)應用于臨床以來，近10 年間，該技術得到迅猛發展，在北美和德國的26 個中心進行的PARTNER 實驗［1-2］首次證實了對于無法接受外科治療的患者，TAVR 手術治療明顯優于藥物治療，全因死亡率和住院率均顯著降低;在1 年全因死亡率方面，TAVR 組不亞于外科手術組。近年來，越來越多的多中心注冊研究證實了TAVR 手術的安全性和有效性，在有的研究中，手術的成功率甚至達到了97%，血流動力學指標的改善非常顯著［3-4］。然而，在TAVR 技術蓬勃興起的同時，現有臨床使用的支架瓣膜系統仍存在著明顯的不足。目前臨床使用的TAVR裝置都是不可回收的，一旦釋放就無法再次調整位置，而在釋放過程中，術者很難全程掌控定位位置，容易造成定位不準確。另外，這兩種裝置無預防瓣周漏的結構，術后瓣周漏的發生率明顯高于外科手術，可導致更高的早期和晚期病死率［5-6］。另外，目前的TAVR 手術后的腦卒中發生率較外科換瓣手術明顯升高。

對于TAVR 介入手術裝置的改進一直在進行。在規范入選手術患者降低風險的同時［7］，器材設計的改進使定位更加精準，瓣周漏更為減少。隨著患者手術合并癥、主動脈形態測量學和幾何學研究的深入，以及對入選患者身體條件認識的加深，都有效地促進了TAVR 的發展［8-9］。而支架瓣膜設計的改進可以直接加速術者的學習曲線，促進更加精確的定位，有效減少甚至消除瓣周漏，從而減少不良事件的發生。在此前提下，Lotus 瓣膜系統(Boston Scientific，Matick，MA，USA)應運而生。

Lotus 瓣膜系統包含生物瓣膜支架和輸送系統。為了方便操作，瓣膜支架被預置在輸送系統中，因此不再像早期的TAVR 裝置一樣需要特殊的裝載工具。輸送裝置的操作手柄結簡潔，符合人體工學，通過控制把手和釋放扣來實施控制，精確地定位釋放瓣膜支架。由于新穎的設計，使術者操作可控性更強，從而具備更加安全和定位更加準確的優點。

LotusTM主動脈瓣膜置換系統的安全性和有效性在PEPRISE 臨床研究中經過了系統的研究。2012 年5 月在澳大利亞，REPRISEⅠ注冊研究在墨爾本莫納什大學醫學中心、阿德萊德皇家阿德萊德醫院、墨爾本圣文森特醫院(Monash Medical Center，Melbourne;Royal Adelaide，Adelaide;St.Vincent's Hospital，Melbourne)同時展開，該研究入選了11例患者，其他隨訪包括術后30 d、3 個月、6 個月、12 個月和每5 年的檢查。主要終點結果在法國巴黎的巴黎再血管化會議(Paris Course on Revascularization)公布(May 15-18，2012)［10］。

1 REPRISEⅠ研究

在REPRISEⅠ研究中入選的患者為有癥狀的主動脈瓣狹窄患者，心功能為NYHA 分級≥Ⅱ級并且經胸部超聲檢查證明有鈣化的主動脈瓣狹窄，瓣口面積(AVA)＜1.0 cm2(或者AVA 指數＜0.6 cm2/m2)，主動脈瓣平均壓差＞40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或者噴射流速＞4 m/s。STS 評分(Society of Thoracic Surgery score)≥8%［11］，logistic EuroSCORE 評分≥20%［12］或者多學科心臟研究小組(包括一位心臟介入專家和一位心臟外科醫師)一致同意患者體質虛弱和/或存在與外科高危的合并癥，患者的主動脈瓣環已經被確認直徑為19～22 mm(可適應直徑23 mm 的Lotus 瓣膜)。

在2012 年4 月，總共入選了11例患者。所有患者均為女性，平均年齡(83.0±3.6)歲，平均STS 評分為(4.9± 2.5)%，logistic EuroSCORE 為(9.5±4.4)%。所有患者均由心臟小組確認由于體質差以及相關合并癥，無法接受外科手術治療。

所有的患者均成功地植入了第一個Lotus Valve。11例患者中，有9例達到主要終點。瓣膜功能數據結果表明:主動脈流速峰值改變、主動脈瓣平均和峰值壓差、有效瓣口面積統計學等數據從基線到出院、從基線到30 d、從基線到術后1 年的改善明顯(P＜0.001)。在各時間點的觀察均未見到中等或者大量的主動脈瓣周漏。

該安全性研究評估了可完全重新定位的經導管植入的Lotus 主動脈瓣膜置換系統，在有癥狀的瓣膜鈣化的外科高危的主動脈瓣膜狹窄患者的即刻安全性和性能。該瓣膜在所有入選的患者中，均成功地置入，無論在植入后即刻或置入后1 年，均未出現中至大量的主動脈反流。11例患者中有9例手術完全成功(1例腦卒中，另1例由于瓣膜置入后跨瓣壓差和血流流速逐漸上升而判定為瓣膜失效)，除此以外，隨訪1 年之內沒有出現其他的心血管和腦血管事件。所有患者在1 年之內全部存活，通過隊列比較，與基線相比，所有患者的心功能有明顯的改善。這些結果有力地支持了使用Lotus 對患者群體施行TAVR 手術的良好的證據。

根據REPRISEⅠ研究，Lotus 裝置優異的回收和重新定位的能力可以在手術中方便地進行更為精確的瓣環定位，甚至在瓣膜的初始位置在可以接受的條件下重新定位［13］。相對于其主動脈瓣膜的報道，Lotus 的臨床手術成功率比較高［14-16］。在總體的隊列研究中，瓣膜功能明顯改善，主動脈平均壓差從(53.9±20.9)mm Hg(基線)降到(15.4±4.6)mm Hg(P＜0.001)。

Lotus 瓣膜具有防止瓣周漏的自適應封閉設計，使得11例患者中有8例未出現瓣周漏，其余患者僅出現微量至少量的瓣周漏。1 年后的隨訪發現兩位患者存在微量和少量的瓣周漏，另外9例無瓣周漏。而其他報道TAVR 術后中度到重度瓣周漏的發生率從6%～20%［17］。即使與已經有報道的其他可重新定位的瓣膜支架系統比較，Lotus 瓣膜在防止主動脈反流方面也具備較大的優勢［18］。

報道的TAVR 術后早期因為束支傳導阻滯而需要起搏器植入的發生率為3%～40 %［3，18-20］。在REPRISEⅠ研究中，有4例患者需要在出院前新植入永久性起搏器，其中有3例患者在基線時有束支傳導異常，僅有2例患者在1 年后出現起搏心律。先前存在的束支傳導異常是TAVR 術后心臟永久性起搏器植入的預測因素［21］。

REPRISEⅠ為小樣本研究，在此研究中，Lotus 支架瓣膜可精確而成功地置入，并能有效減少植入后的瓣周漏。在研究對象中，瓣膜植入后血流動力學和臨床獲益已持續1 年，較少出現不良事件。更大規模的REPRISEⅡ研究進一步評估了該瓣膜的安全性和有效性。

2 REPRISEⅡ研究

2.1 REPRISEⅡ30 d 結果

目前，REPRISE Ⅱ研究尚在進行中，在2013 年EuroPCR會議上報道的REPRISEⅡ研究結果顯示Lotus 瓣膜的表現良好，30 d 的病死率更低，首批60例患者均成功地完成了瓣膜置換手術，瓣膜表現的主要終點30 d 的主動脈平均壓差降至18 mm Hg，裝置植入后平均主動脈壓差從術前的(47.5±17.2)mm Hg 降至(11.3±5.2)mm Hg，與此同時，有效瓣膜口面積由(0.6±0.2)cm2上升至(1.7±0.4)cm2。

更為重要的是，在30 d 隨訪中，重度主動脈反流的發生率由研究基線的18%降至1.9%。在術后30 d時，超過80%的患者未出現或僅少量主動脈反流。與既往的使用其他器械的TAVR 手術相比，REPRISE Ⅱ研究中的中、重度主動脈反流的發生率要低10 倍，而病死率也更低，30 d 病死率僅為1.7%。

在所有需要的病例中均成功地進行了瓣膜重新定位和回收。沒有出現栓塞、瓣膜異位釋放或者瓣中瓣。與其他研究相比，該研究中，患者出現的主動脈反流幾乎可以忽略［22］。

2.2 REPRISEⅡ6 個月的結果

Boston Scientific 最近披露了REPRISEⅡ6 個月的結果，主要成果如下:血流動力學表現優異:主動脈平均壓差為(12.1±5.0)mm Hg，平均有效瓣口面積為(1.8±0.5)cm2，獨立的核心研究室評估76.1%的患者未出現瓣周漏，沒有1例患者出現中度到重度的主動脈反流。在30 d 和6 個月之間沒有出現瓣膜相關的不良事件，6 個月的心力衰竭癥狀與基線相比，NYHA分級明顯改善。

REPRISE 臨床試驗的結果顯示:LotusTM瓣膜系統的獨特技術可讓整個瓣膜植入手術過程更具可預測性，并且可能有利于為患有嚴重主動脈瓣膜疾病提高臨床效果，為實施瓣膜置換手術風險較高的患者提供了一種創新的TAVR 治療方案。

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