中藥治療子宮內膜異位癥作用機制的研究進展

李杏杏，萬貴平

(江蘇省中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028)

綜 述

中藥治療子宮內膜異位癥作用機制的研究進展

李杏杏，萬貴平

(江蘇省中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028)

子宮內膜異位癥；中醫藥；作用機制

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMT)簡稱內異癥，是指子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮體以外的部位[1]。EMT是一種常見的婦科疾病，在育齡婦女中發病率高達10%～15%，且近年來有明顯上升的趨勢[2]。其引起的慢性盆腔痛、痛經及不孕等嚴重影響廣大婦女身心健康及生活質量[3]。內異癥的發病機制至今仍未完全闡明，目前最廣為接受的是由Sampson首先提出的經血逆流種植學說，及我國學者[4]提出的“在位內膜決定論”。隨著免疫學及分子生物學技術的發展，日益增多的研究證據表明免疫及炎癥因素在EMT 的形成與發展中發揮著重要作用[5-7]，同時發現多種調節腫瘤發生發展的信號通路也參與調控EMT的惡性生物學行為[8]，這為我們研究內異癥的發病機制和治療方法提供了更廣闊的思路。目前臨床上對于子宮內膜異位癥的西藥治療主要通過抑制垂體促性腺激素的分泌，降低雌激素的水平來有效地減輕EMT癥狀，但因其具有明顯的不良反應，停藥后易復發，從而影響了其臨床應用[9]。近年來，臨床應用中醫藥治療EMT取得了一定的經驗[10-11]，且通過部分實驗證實了其具有確切的療效[12]?，F將近年來中藥治療EMT的作用機制進行綜述。

1 改善血液流變學

西醫學認為EMT的發生與血液流變學有密切關系，這與中醫學認為 “血瘀”是其發病的基本病機相統一。楊鑒冰等[13]將40只雌性SD大鼠隨機分為模型組、對照組、達那唑組及祛異康組，檢測各組血液流變學各項指標及纖維蛋白原指標，結果模型組與對照組、達那唑組、祛異康組比較血液流變學各項指標均明顯升高，且祛異康組與丹那唑組比較血液流變學各項指標無明顯差異，證實祛異康能夠改變EMT大鼠血液流變學及全身和局部微循環。楊洪波[14]也發現紫仙合劑可明顯改善血小板聚集指數、血液黏度、纖維蛋白原等血液流變學指標，對EMT有一定的治療效果。

2 抑制“AAA”通路

有學者[15]指出異位內膜必須突破腹水、腹腔細胞及腹腔細胞外基質三道防線，完成黏附、侵襲及血管生成才能在盆腹腔表面成功種植生長，即Attachment-Aggression-Angiogenesis(“AAA”通路)。中醫藥從抗黏附、抗侵襲及抑制血管生成的相關細胞因子方面進行探討，部分解釋了中醫藥治療EMT的機制。

2.1抗黏附 黏附是EMT發生的關鍵步驟之一。細胞間黏附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)及白細胞分化抗原44(cluster of differentiation 44,CD44)在細胞與細胞、細胞與基質的粘附中發揮著重要作用，有研究顯示，在EMT患者異位內膜中兩者的表達均明顯升高[16-17]。趙瑞華等[18]研究中藥活血消異方對子宮內膜異位大鼠的影響時發現，給藥3周及停藥3周時活血消異方組大鼠子宮內膜中ICAM-1的表達均低于模型對照組。李卓恒等[19]研究發現中藥加味三棱丸能有效降低大鼠異位內膜組織中ICAM-1、CD44的表達。由此發現，中藥通過控制EMT異位內膜的粘附性，對EMT起到了積極的治療作用。

2.2抗侵襲 EMT具有類似腫瘤侵襲和轉移的惡性行為，基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一組參與細胞外基質代謝的蛋白酶，是細胞具有侵襲能力的重要物質。作為基質金屬蛋白酶家族中重要成員，MMP-9在EMT的異位內膜中表達明顯升高[20]。目前已有較多研究證實中藥能抑制異位內膜 MMP-9的活性表達，從而降低異位內膜的侵襲性[18，21-22]。

2.3抑制血管生成 EMT的發生、發展與新生血管的生長緊密相關[23]， 腹腔局部微環境中新生血管的形成為異位種植的子宮內膜發展提供了營養和物質基礎。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)被認為是最關鍵的促血管生成因子之一。大量研究顯示，VEGF在 EMT患者腹腔液、在位內膜及異位內膜中的表達均較正常者明顯升高[24-25]，近年來內異癥的抗血管生成治療備受關注。Zhang等[26]通過 ELISA法測定腹腔液中VEGF含量，比較溫腎消癥湯組與對照組大鼠VEGF表達，結果提示溫腎消癥湯能顯著降低EMT大鼠腹腔液中VEGF含量，使異位灶中血管密度及HIF-1α的表達下調。李衛紅等[27]亦發現蠲痛飲可降低EMT大鼠VEGF水平。這些研究均提示，中藥能通過抑制異位組織的血管生成，從而抑制異位子宮內膜的發展。

3 調節免疫功能

EMT患者普遍存在著細胞免疫低下、體液免疫增強等免疫功能紊亂。主要表現為患者體內T淋巴細胞、NK細胞功能降低；而單核/巨噬細胞活性及數量增加，釋放的多種細胞因子引起了異位內膜的黏附、促進了炎癥的發生發展。近年來大量的研究顯示中醫藥在調整EMT者的免疫功能，改善腹腔局部微環境發面具有一定的優勢。

Ji等[28]研究發現桂枝茯苓膠囊可顯著提高內異癥模型大鼠脾臟中的CD4+T淋巴細胞數和NK細胞殺傷活性。孫玲等[29]報道，模型組異位內膜內CD8+T細胞及CD8+/CD4+比例顯著大于正常組，給予丹莪婦康膠囊治療后，異位內膜內CD8+T細胞面數密度顯著降低，而CD8+/CD4+比例亦有降低趨勢。已有研究顯示單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)對單核細胞具有趨化、激活作用，MET者腹腔局部MCP-1的濃度顯著升高，而中藥桂枝茯苓膠囊能降低異位內膜組織中MCP-1的表達，從而改善免疫失調、抑制異位內膜的發展[30]。李衛紅等[31]研究顯示蠲痛飲能顯著減低內異癥大鼠血清及腹腔液中白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量，通過抑制IL-1β、TNF-α的分泌改善全身和局部免疫水平，而達到治療目的。吳培雅等[32]在觀察丹莪婦康煎膏對子宮內膜異位癥大鼠轉化生長因子(transforming growth factor-β,TGF-β)含量變化的影響時發現，與模型組相比，丹莪婦康煎膏治療后TGF-β的表達水平明顯下調。李淑萍等[33]、曹立幸等[34]報道婦痛寧能提高NK細胞活性，降低血清IL-1、IL-6的水平，從而發揮改善細胞免疫功能、抑制體液免疫反應的作用。

4 調節內分泌

EMT是激素依賴性疾病，異位內膜隨激素的周期性變化而發生出血、增生、分泌，是導致臨床癥狀的主要病理基礎。中藥具有雙向調節下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的作用，使異位內膜萎縮變性，從而達到治療目的。

楊鑒冰等[35]觀察祛異康對子MET模型卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕激素(P)的影響，發現祛異康能降低E2，升高 LH、P 水平，并明顯抑制MET模型大鼠異位內膜的生長，提示其治療機制可能是通過抑制內異癥大鼠血清E2的異常分泌、提高 LH、P含量而達到治療內異癥的目的。趙芳等[36]亦通過研究證實大黃蟄蟲丸能明顯降低EMT大鼠血清E2、垂體泌乳素(prolactin,PRL)水平，升高血清P水平，雙向調節內分泌，從而抑制異位內膜的生長。黃天舒[37]報道溫腎化瘀止痛湯有降低MET患者體內性激素水平作用，緩解子宮內膜異位癥患者的臨床癥狀，停藥后性激素水平可恢復到正常水平，其不良反應少、安全性較高。由此可見中藥制劑對動物模型和患者的生殖內分泌功能均有一定的調節作用。

5 促進異位內膜細胞凋亡

凋亡是子宮內膜細胞保持周期性結構和功能穩定的關鍵因素，異位內膜細胞得以在宮腔外種植并繼續存活，與其凋亡異常有關[38]。在細胞凋亡體系中，Fas/FasL途徑是屬于胞外途徑的一個通路，當細胞膜表面的Fas抗原表達上調時，與FasL或抗Fas抗體結合后，可以啟動胞內一系列酶，最終激活Caspase-3，促進細胞發生凋亡。

馬文光等[39]研究發現中藥異位寧具有誘導凋亡基因Fas、FasL的表達，提高異位內膜凋亡能力，使異位病灶得以萎縮、消失的作用。黃越燕等[40]研究中藥復宮寧對內異癥大鼠模型的作用，發現治療后異位內膜腺上皮層明顯變薄，腺體減少，細胞呈矮柱狀甚至扁平狀排列松散，并見較多凋亡現象和間質纖維化；同時免疫組化結果顯示異位內膜細胞活化Caspase-3蛋白表達增高，而Bcl-2蛋白表達降低。提示復宮寧對大鼠EMT有明顯的抑制作用，其作用機制與其誘導細胞凋亡有關。這些研究均顯示，中藥能促進細胞凋亡、抑制異位內膜生長，從而達到治療EMT的目的。

6 其 他

一般認為前列腺素(prostaglandins,PG)水平異常增高可能是造成EMT患者痛經的主要原因之一，且與疼痛程度呈正相關。鄔素珍等[41]探討陳氏內異丸治療EMT的作用機制發現，接受陳氏內異丸中、高劑量治療的大鼠，治療后血PGE2、PGF2α濃度明顯低于模型組，且低于達那唑組。李富娟[42]研究發現MET患者采用大黃蟄蟲膠囊治療后VAS評分、改良B&B多維量表評分、PGF2α、PGE2及血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)水平均低于對照組。由此推測，降低前列腺素濃度可能是其治療MET的有效機制之一。

7 展 望

中藥具有多效性、多靶點、雙向調節及毒副作用小等優點，目前在臨床治療MET上已取得了較好的效果。近年來，現代中醫學家從血液流變學、 細胞因子以及內分泌等多個角度，探討了中醫藥治療EMT的作用機制，顯示了中藥治療的優勢。但這尚處于探索階段，目前大量的研究仍僅停留在中藥對某些因子的影響，而缺乏更深層次的研究，未能揭示其治療本病的確切機制。未來的實驗應更加注重該方面的研究，從而使中藥治療內異癥的研究更加完整、系統、清晰，并準確地闡述中醫藥的治療機制，進而為中醫藥治療內異癥提供更可靠的科學理論依據。

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中國中醫科學院江蘇分院院級課題(JSBN1304)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.039

R711.71

A

1008-8849(2015)02-0210-04

2014-05-15