隔山消的藥理作用研究進展

李 艷，黎開燕

(湖北省宜昌市夷陵醫院，湖北 宜昌 443100)

隔山消的藥理作用研究進展

李 艷，黎開燕

(湖北省宜昌市夷陵醫院，湖北 宜昌 443100)

隔山消；耳葉牛皮消；藥理作用

隔山消來源于蘿藦科植物耳葉牛皮消(Cynanchum auriculatum Royle ex Wight)，是廣泛分布于四川、湖北、江蘇、江西等地的常用草藥，又名隔山撬(《分類草藥性》)、隔山鍬(《天寶本草》)、飛來鶴(《植物名實圖考》)。性味甘苦、平、無毒(《貴陽民間藥草》)，具有養陰補虛、健脾消食之功效，民間多用于治療痢疾(《江西草藥》)、食積飽脹 (《常用民間草藥手冊》)、胃氣痛(《常用民間草藥手冊》)、多年老胃病 (《貴陽民間藥草》)、小兒疳積(《四川中藥志》)和食瘧(《貴陽民間藥草》)等胃腸疾病。現代研究證實了隔山消具有促進胃腸運動、增強免疫功能、清除氧自由基、抑制腫瘤等多種藥理作用。為更好地開發和利用隔山消藥用資源，本文對其藥理作用最新研究成果進行了綜述。

1 對胃腸道的作用

耳葉牛皮消能明顯提高小腸運動受抑小鼠的小腸推進功能，顯著降低功能性消化不良大鼠胃黏膜NO含量，明顯升高脾虛泄瀉模型大鼠血清胃泌素(GAS)和血漿胃動素(MTL)含量。通過降低胃黏膜NO含量，提高血清GAS和血漿MTL水平，從而促進胃腸運動，改善胃腸功能[1]。耳葉牛皮消顆粒對慢性萎縮性胃炎(CAG)大鼠胃黏膜有較好的保護作用，使CAG模型大鼠胃黏膜損傷指數明顯降低，黏膜萎縮、腸化、異型增生鼠數明顯減少[2]；并能抑制CAG大鼠胃黏膜細胞突變型p53基因及PCNA蛋白的表達，從而恢復胃黏膜細胞增殖與凋亡的平衡[3]。隔山消對大鼠實驗性胃損傷有明顯的保護作用，能減輕由乙醇和消炎痛所引起的大鼠胃黏膜損傷，顯著減少組胺所致胃損傷大鼠的胃酸分泌[4]。

2 免疫調節作用

從耳葉牛皮消塊根中提取的主要活性成分白首烏總苷能激活小鼠腹腔巨噬細胞，提高其吞噬消化功能，從而提高小鼠的非特異性免疫力；并能提高巨噬細胞提呈抗原的能力，從而提高機體的特異性免疫作用[5]。白首烏苷在體外對T淋巴細胞活性具有雙向免疫調節作用，其濃度在高于12mg/L時可抑制T 淋巴細胞的增殖反應和產生IL-2及IFN-γ，而其濃度在1.5 mg/L時可顯著增加T淋巴細胞的增殖反應和產生IL-2及IFN-γ。說明白首烏苷在高濃度時對T淋巴細胞活性有抑制作用，而在低濃度時對T淋巴細胞活性有增強作用[6]。白首烏多糖-1 a能促進PHA誘導的家兔T淋巴細胞在體外的增殖能力，提高小鼠的胸腺指數、脾臟指數和巨噬細胞的吞噬功能，增強小鼠遲發型超敏反應，加速碳粒的清除。說明白首烏多糖也能提高小鼠的非特異性和特異性細胞免疫功能[7]。白首烏C21甾體苷還可提高荷瘤小鼠特異性和非特異性細胞免疫功能，降低荷瘤后異常增高的脾指數，升高胸腺指數，增強巨噬細胞吞噬能力和淋巴細胞增殖反應，提高脾細胞分泌IL-2和腹腔巨噬細胞分泌TNF-α的能力[8]。白首烏總苷可增加荷瘤小鼠的胸腺指數及T、B淋巴細胞的增殖能力。其與環磷酰胺聯合使用，可明顯改善免疫低下小鼠的細胞免疫和體液免疫功能[9]。

3 抗腫瘤作用

C21甾體苷是耳葉牛皮消中公認的主要活性成分，具有廣泛的抗腫瘤作用。在體外抗腫瘤研究中發現，白首烏甾體總苷對人大腸癌細胞(Hce-8693)、人前列腺癌細胞(PC3)、人宮頸癌細胞(Hela)、人肺癌細胞(PAA)4種實體瘤細胞均有較強的細胞毒作用，并呈明顯的濃度依賴性[10]。從白首烏總苷中分離出的白首烏新苷A 對4種人癌細胞株Hce-8693、PC3、Hela和PAA的抑制率分別是51%，71%，68%和70%，白首烏新苷B對Hce-8693、PC3和Hela細胞的抑制率分別是64%，72%和74%[11]。白首烏新苷A體外對人乳腺癌細胞株MCF-7亦有明顯的抗腫瘤活性，體內對小鼠移植性肉瘤S180有明顯抑制作用，80 mg/L的白首烏新苷A能使MCF-7細胞的凋亡率顯著增高，細胞核固縮、斷裂[12]。白首烏苷還對小鼠黑色素瘤細胞(B-16)、人白血病細胞(K562)、PC3和Hela腫瘤細胞均有較強的體外細胞毒作用，能使細胞密度明顯降低，細胞皺縮，部分懸浮，細胞碎片增多[13]。從耳葉牛皮消中分離得到的9種C21甾體皂苷類成分在體外對人肝癌細胞SMMC-7721和人肺癌細胞A549均有不同程度的抑制作用，且細胞增殖抑制率隨各化合物濃度的增加而增加，其中化合物auriculoside Ⅱ對兩種細胞的生長抑制作用最強[14]。從中分離得到的3個甾體皂苷對A549細胞均有不同程度的生長抑制作用，其中隔山消苷C1N和隔山消苷C3N可使A549細胞阻滯在G0/G1期，通過阻止細胞進入S期，從而抑制A549細胞的過度增殖，而隔山消苷K1N則是將已進入S期的A549細胞阻滯在G2/M期來抑制細胞增殖[15]。耳葉牛皮消苷A在體內能抑制小鼠S180實體瘤的生長，體外能抑制人腫瘤細胞MCF-7、HO-8910、Bel-7402的增殖，并能誘導MCF-7細胞的凋亡，其機制為將細胞阻滯于G0/G1期，阻止細胞進入S期進行DNA的合成[16]。進一步分離得到2個C21甾體類成分告達亭-3-O-β-D-磁麻糖苷和告達亭，在體外對SMMC-7721細胞和體內對荷有肝癌H22細胞的小鼠有明顯的腫瘤抑制作用，其體外抗癌活性的機制與抑制細胞增殖、阻滯細胞周期于G0/G1期、誘導腫瘤細胞凋亡有關[17-18]。耳葉牛皮消塊根的醇提物在體內外也具有抗腫瘤活性，其對人體外腫瘤細胞株人膠質瘤細胞(SHG44)、人結腸癌細胞(HCT-8)、人肺腺癌細胞(A549)、K562和PC3及對小鼠體內移植性肉瘤S180均有抑制作用[19]。體內抗腫瘤實驗結果表明，白首烏提取物對小鼠肝癌細胞H22有明顯的抑制作用，能夠增加腫瘤組織中凋亡細胞的數量，增加抑癌基因bax蛋白的表達，并可減少癌基因bcl-2蛋白的表達[20]。白首烏C21甾體苷對小鼠移植性肝癌Heps細胞亦有抑制作用，可增加腫瘤細胞的凋亡，電鏡下可見凋亡的形態學改變，并可降低高表達的bcl-2基因從而促進肝癌細胞的凋亡[21]。

4 抗衰老作用

隔山消的主要活性成分C21甾體苷在結構上具有不飽和雙鍵，在體外有清除自由基和抗氧化作用。白首烏C21甾苷能升高D-半乳糖衰老模型小鼠血清和心、肝、腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，提高血清和心肌組織端粒酶活性。說明其具有清除自由基和增強機體自由基防御系統活力的作用，能降低過氧化脂質代謝產物的含量[22]。運用劇烈運動小鼠模型研究表明，劇烈過度的運動可導致紅細胞的滲透性增加和肝臟中過氧化脂質含量的升高，并會引起肝組織中SOD、紅細胞過氧化氫酶和血液谷胱甘肽過氧化物酶活性的降低，而白首烏C21甾苷能抑制由于劇烈運動所引發的氧化損傷，通過對氧自由基的直接清除作用和激活機體的抗氧化防御系統來提高機體的抗氧化水平，減少自由基對機體的危害，從而起到延緩衰老的作用[23]。從隔山消根的提取物中分離出的白首烏二酮A(cynandione A)是一個天然的抗氧化劑，能顯著降低由H2O2誘導的神經毒性，減弱谷胱甘肽、SOD及其他參與機體抵御氧化性損傷的酶活性的下降，還能減輕由L-谷氨酸及紅藻酸鹽誘導的神經毒性。認為其可能是一種非常有效的保護神經細胞抵抗過氧化物侵害的物質[24]。從耳葉牛皮消中提取的粗多糖，能明顯提高小鼠耐力，延長耐缺氧、負荷游泳和耐高溫時間，其作用與劑量之間存在量效關系。說明白首烏粗多糖也具有抗疲勞、耐缺氧等作用[25]。

5 保肝作用

耳葉牛皮消中的C21甾體酯苷對CCl4所致小鼠急性肝損傷具有保護作用，能明顯抑制肝損傷小鼠血清中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)活性的升高，并能顯著增強其肝組織中SOD活力，抑制MDA含量的升高。說明其保肝作用機制可能是通過抗脂質過氧化，保護細胞膜和微粒體膜結構的完整性，降低通透性，減少轉氨酶的滲出，從而達到保肝降酶作用的[26]。白首烏總苷還具有顯著的抗肝纖維化作用，能明顯降低CCl4所致肝纖維化大鼠的肝脾指數和血清中ALT、AST活性，降低血清中透明質酸、Ⅲ型前膠原的含量，降低肝組織中MDA的水平和羥脯氨酸的含量，升高肝組織中SOD的活性[27]。從耳葉牛皮消中分離出的cynandione A對CCl4所致大鼠肝細胞損傷也有保護作用，50 mmol濃度的cynandione A能顯著減少CCl4誘導的大鼠肝細胞谷丙轉氨酶和山梨醇脫氫酶的釋放，保護原代培養的大鼠肝細胞免受CCl4損傷，并顯著降低谷胱甘肽、SOD、過氧化氫酶和谷氨酸脫氫酶的水平[28]。從耳葉牛皮消中提取的粗多糖對乙醇所致小鼠急性肝損傷模型具有顯著的保護作用，能顯著降低由酒精引起急性肝損傷小鼠血清ALT和AST活性的升高[29]。白首烏莖葉總黃酮對CCl4引起的小鼠急性肝損傷也具有保護作用，能明顯抑制肝損傷小鼠血清ALT和AST活性的升高，減輕增加的肝臟質量指數，顯著抑制肝組織中MDA和NO含量的升高及SOD活性的下降[30]。

6 其他作用

白首烏C21甾苷對小鼠腦缺血再灌注致學習記憶損傷有保護作用，能顯著增強腦缺血再灌注小鼠的抗超氧陰離子能力，提高腦組織的SOD活性，降低了MDA含量，并能顯著降低腦缺血再灌注小鼠腦組織中的谷氨酸(Glu)含量，通過降低Glu的神經毒性從而發揮保護作用[31]。白首烏提取物對小鼠腦缺血再灌注損傷也有保護作用，能顯著提高血管性癡呆模型小鼠的SOD活性，降低MDA含量，并延長小鼠斷頭張口喘氣時間，通過清除氧自由基，提高抗氧化、耐缺氧能力對腦產生保護作用[32]。白首烏多糖具有降血脂功能，能顯著降低高脂血癥大鼠血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白的含量，提高高密度脂蛋白的能力，對高脂血癥的發生有一定的預防作用[33]。白首烏C21甾苷具有較強的抗炎作用，對急性炎癥早期的毛細血管擴張、滲出水腫有一定的抑制作用，對中晚期炎癥纖維組織增生、肉芽形成也有抑制作用。并對佐劑性關節炎大鼠的原發和繼發癥狀均有一定緩解，能抑制佐劑性關節炎大鼠血清中的細胞因子IL-6、TNF-α含量和關節組織中炎癥因子PGE2、NO的生成[34]。

[1] 李文勝，彭定國，屈萬紅，等. 耳葉牛皮消對胃腸運動的作用及其機制研究[J]. 中國藥房，2007，18(33)：2575-2577

[2] 屈萬紅，彭傳芬，黃祖明，等. 耳葉牛皮消顆粒對慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜的保護作用[J]. 中國醫院藥學雜志，2010，30(23)：1989-1991

[3] 何行玲，彭傳芬，黃祖明，等. 耳葉牛皮消顆粒對慢性萎縮性胃炎大鼠p53及PCNA蛋白表達的影響[J]. 時珍國醫國藥，2010，21(9)：2390-2391

[4] Shan L,Liu R H,Shen Y H,et al. Gastroprotective effect of a traditional Chinese herbal drug “Baishouwu” on experimental gastric lesions in rats[J]. J Ethnopharmacol，2006，107(3):389-394

[5] 宋俊梅，王增蘭，丁霄霖. 白首烏總甙對小鼠免疫功能的影響[J]. 無錫輕工大學學報，2001，20(6)：588-593

[6] 顧立剛，鄭嘉，陳蕾，等. 白首烏甙體外對小鼠T淋巴細胞功能影響的研究[J]. 中國中醫藥信息雜志，2001，8(1)：34-35

[7] 高麗君，王建華，崔建華，等. 白首烏多糖-1a的免疫調節作用研究[J]. 中國中藥雜志，2005，30(17)：1352-1355

[8] 王冬艷，李心，張洪泉. 江蘇地產白首烏C21甾體苷對荷瘤小鼠的免疫保護作用[J]. 中國臨床藥理學與治療學雜志，2007，12(2)：168-172

[9] 曾郁敏，邱澤計，潘愛群，等. 白首烏總苷與環磷酰胺合用對荷瘤小鼠免疫功能的影響[J]. 北京中醫藥大學學報，2009，32(3)：167-169

[10] 張如松，葉益萍，劉雪莉. 白首烏甾體總苷的體外抗腫瘤作用[J]. 中草藥，2000，31(8)：599-601

[11] 張如松，葉益萍，沈月毛，等. 白首烏體外抑制腫瘤細胞的成分研究[J]. 藥學學報，2000，35(6)：431-437

[12] 王一奇，劉玉蘭，張如松. 白首烏新苷A抗腫瘤及誘導腫瘤細胞凋亡作用的研究[J]. 中草藥，2009，40(6)：920-924

[13] 李娜，仇鳳梅，鄭燕一，等. 白首烏苷體外抗腫瘤作用研究[J]. 醫藥導報，2010，29(5)：582-584

[14] 姚楠，顧曉潔，李友賓. 白首烏中C21甾體皂苷類成分的抗腫瘤活性研究[J]. 中成藥，2010，32(11)：1975-1978

[15] 姚楠，顧曉潔，李友賓. 白首烏中3個C21甾體皂苷類成分對人肺癌A549細胞生長及周期的影響[J]. 中國中藥雜志，2009，34(11)：1418-1421

[16] Zhang RS,Liu YL,Wang YQ,et al. Cytotoxic and apoptosis-inducing properties of auriculoside A in tumor cells[J]. Chem Biodivers，2007，4(5):887-892

[17] Peng YR,Li YB,Liu XD,et al. Antitumor activity of C-21 steroidal glycosides from Cynanchum auriculatum Royle ex Wight[J]. Phytomedicine，2008，15(11):1015-1020

[18] Peng YR,Ding YF,Wei YJ,et al. Caudatin-2,6-dideoxy-3-O-methy-β-D- cymaropyranoside 1 induced apoptosis through caspase 3-dependent pathway in human hepatoma cell line SMMC7721[J]. Phytother Res，2011，25(5):631-637

[19] Shan L,Zhang WD,Zhang C,et al. Antitumor activity of crude extract and fractions from root tuber of Cynanchum auriculatum Royle ex Wight[J]. Phytother Res，2005，19(3):259-261

[20] 畢芳，陶文沂，陸震鳴. 白首烏提取物對小鼠肝癌細胞H22的抑制作用[J]. 中成藥，2007，29(11)：1586-1590

[21] 王冬艷，張洪泉，李心. 白首烏C21甾體苷誘導肝癌細胞凋亡的作用及其機制[J]. 藥學學報，2007，42(4)：366-370

[22] 張士俠，李心，尹家樂，等. 江蘇地產白首烏C21甾苷對D-半乳糖衰老模型小鼠的作用研究[J]. 中國中藥雜志，2007，32(23)：2511-2514

[23] 宋俊梅，王元秀，丁霄霖. 白首烏C21甾甙抗氧化作用的研究[J]. 食品科學，2001，22(12)：22-25

[24] Lee MK,Yeo H,Kim J,et al. Cynandione a from cynanchum wilfordii protects cultured cortical neurons from toxicity induced by H2O2,L-glutamate,and kainate[J]. J Neurosci Res，2000，59(2)：259-264

[25] 李青，董兆稀，趙冰清. 白首烏多糖抗疲勞及耐缺氧、耐高溫作用研究[J]. 湖南師范大學自然科學學報，2012，35(5)：76-79

[26] 尹家樂，李心，張士俠，等. 白首烏C21甾體酯苷對小鼠急性四氯化碳肝損傷的保護作用[J]. 安徽醫藥，2007，11(3)：198-200

[27] 呂偉紅，張愛香，徐姍，等. 江蘇地產白首烏總苷對大鼠肝纖維化作用的研究[J]. 中國中藥雜志，2009，34(19)：2508-2511

[28] Lee MK,Yeo H，Kim J，et al. Protection of rat hepatocytes exposed to CCl4in-vitro by cynandione A,a biacetophenone from Cynanchum wilfordii[J]. J Pharm Pharmacol，2000，52(3)：341-345

[29] 楊小紅，袁江，周遠明，等. 白首烏粗多糖對酒精性肝損傷的保護作用研究[J]. 時珍國醫國藥，2009，20(11)：2704-2705

[30] 吳立云，倉公熬，顏天華，等. 白首烏莖葉總黃酮對小鼠急性化學性肝損傷的保護作用[J]. 時珍國醫國藥，2005，16(7)：615-616

[31] 陸佳靜，王曉嵐，姚文杰，等. 白首烏C21甾苷對小鼠腦缺血再灌注致學習記憶損傷的保護作用[J]. 中成藥，2009，31(3)：463-465

[32] 陸佳靜，王曉嵐，姚文杰，等. 白首烏提取物對血管性癡呆模型小鼠學習記憶功能的影響[J]. 中國行為醫學科學，2008，17(9)：789-791

[33] 楊小紅，周遠明，張瑜，等. 白首烏多糖降血脂作用研究[J]. 時珍國醫國藥，2010，21(6)：1381-1382

[34] 張士俠，李心，尹家樂，等. 江蘇地產白首烏C21甾苷抗炎作用及其機制研究[J]. 中國現代中藥，2007，9(5)：8-12

黎開燕，E-mail：ylqjszx@163.com

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.040

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A

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2014-03-30