子宮肌瘤的病因學研究進展

張武芳，李冬華，韓虹娟，倪 婧

(1. 首都醫科大學中醫藥學院，北京 100069； 2. 首都醫科大學附屬復興醫院月壇社區衛生服務中心，北京 100045)

子宮肌瘤的病因學研究進展

張武芳1，李冬華1，韓虹娟1，倪 婧2

(1. 首都醫科大學中醫藥學院，北京 100069； 2. 首都醫科大學附屬復興醫院月壇社區衛生服務中心，北京 100045)

子宮肌瘤；病因學

子宮肌瘤是女性育齡期生殖系統的良性腫瘤。它可以引起子宮異常出血、盆腔壓迫癥狀、疼痛等，影響生育能力，也是臨床上子宮切除的主要原因，給女性生殖健康帶來很大的不利影響，消耗了大量的社會醫療資源，也給患者經濟帶來沉重負擔。對子宮肌瘤病因的了解有助于臨床醫師更好地理解和治療本病。但迄今為止，子宮肌瘤的病因尚未完全明確。因子宮肌瘤經常出現在生育年齡，青春期前少見，絕經后萎縮或消退，提示其發生可能與女性性激素相關。現從遺傳學、激素、細胞外基質、生長因子、種族、環境、生活危險因素等角度分析子宮肌瘤發病的原因。

1 遺傳學與子宮肌瘤

1.1MED12基因突變 Markowski等[1]研究表明20%的子宮肌瘤存在著復發性染色體的異常變化，大多數的平滑肌腫瘤已檢測出有突變基因MED12。MED12基因的突變通常出現在腫瘤的始發階段，并且只出現在女性的生殖器腫瘤，該基因的突變會影響Wnt信號通路，此信號通路是一個復雜的蛋白質作用網絡，其功能最常見于胚胎發育期和癌癥期。國際腫瘤雜志最近一項研究顯示，通過全基因組測序分析子宮肌瘤突變基因，發現復發性體細胞突變MED12基因存在于大多數的子宮肌瘤組織中[2]。該項研究詳細檢查了子宮肌瘤患者的外顯子，在MED12基因中尋找驅動突變陰性肌瘤和突變陽性肌瘤，最后得出在27對子宮肌瘤外顯子數據中，有12對MED12基因突變陰性，有15對MED12基因突變陽性。Matsubara等[3]研究也表明MED12基因突變經常出現在傳統平滑肌瘤中。尤其是Schwetye等[4]通過人類病理學研究認為在50%～70%的子宮肌瘤患者中，存在MED12基因的外顯子2突變。

1.2DNA突變和基因多態性 基因檢測和分子生物標志顯示[5]，10.4%的子宮肌瘤患者或存在線粒體DNA突變，或存在基因多態性，或兩者兼而有之。線粒體DNA突變或者基因多態性，可能使女性更早進入細胞退化過程，影響氧化磷酸化的能力，從而加速子宮平滑肌腫瘤細胞的產生。檢測子宮肌瘤患者的線粒體DNA變異，需要大量的對照研究，去篩選全線粒體基因組，評估未來診斷子宮肌瘤的分子生物學標志是什么。

1.3增殖細胞核抗原(PCNA) 趙璟等[6]用免疫組織化學方法檢測PCNA在子宮肌瘤組織、肌瘤旁平滑肌組織及正常子宮平滑肌組織中的表達，檢測出PCNA在子宮肌瘤細胞中高表達，提示PCNA可能參與子宮肌瘤的發生。李冬華等[7]建立了子宮肌瘤動物模型,首先選用功能分類PCR p53信號通路的基因芯片,然后從模型組、扶正祛瘀組大鼠子宮肌瘤組織中對樣品的RNA抽提及純化,緊接著采用紫外吸收測定法及變性瓊脂糖凝膠電泳進行RNA質量檢測并合成cDNA,進行實時定量PCR，最后結論是p53信號通路參與調節細胞凋亡、細胞周期、細胞生長增殖和分化、DNA修復等過程,說明細胞內外的信號通路介導了子宮肌瘤的發病過程。

2 激素與子宮肌瘤

2.1雌激素 子宮肌瘤是雌激素依賴性的[8]，肌瘤中雌激素受體濃度明顯高于周邊的肌組織。雌激素和孕激素會加速肌瘤的生長[9]，肌瘤很少出現在青春期和絕經后期，經常出現在生育期間，生化、臨床和藥理的證據都證實，肌瘤內雌二醇的水平較正常高，而且肌瘤增加孕激素受體的濃度。

2.2孕激素 Sefton等[10]研究表明：子宮肌瘤孕激素的行為涉及對基因經典核受體的影響和控制。卵巢類固醇激素，特別是孕激素，是子宮肌瘤的生成和推動者。有越來越多的證據表明，由孕激素直接激活的孕酮受體(PR)及其生長因子相互作用促進子宮肌瘤的增殖。Yoshida等[11]臨床研究證實：各種選擇性孕激素受體調節劑對子宮肌瘤的治療作用也表現突出。一項隊列研究表明經常使用口服避孕藥與從未使用者相比RR為0.88，95%CI(0.75，1.04)。曾經使用與從未使用者相比RR為0.96，95%CI(0.84，1.08)[12]。使用口服避孕藥、體質量指數≥25 kg/可能升高育齡婦女子宮肌瘤的發生風險。影響婦女子宮肌瘤的其他危險因素尚需進一步探討。

2.3糖皮質激素 在子宮肌瘤的病因中性激素和肌瘤的生長因子有密切的關系，但是新的研究結果顯示，子宮組織含有豐富的糖皮質激素受體(GR)，但是它的功能和作用卻經常被忽視[13]。子宮肌瘤的樣本和與其匹配的子宮肌層存在著GR表達，這表明GR在子宮的發病機制中有潛在的作用。流式細胞儀證實，糖皮質激素調節存在雌激素的子宮肌瘤細胞的增殖，能明顯降低S期細胞。研究者采用全基因組基因芯片研究的方法比較糖皮質激素和雌激素治療子宮肌瘤，以識別糖皮質激素在子宮平滑肌瘤中的潛在作用。結果顯示，糖皮質激素在調節子宮肌瘤基因的表達和細胞生長發揮顯著作用，從而對子宮肌瘤的治療有重要意義。

2.4腎上腺髓質素 腎上腺髓質素在子宮肌瘤的表達與血管密度和內皮細胞增殖相關[14]，血管生成及內皮細胞增生在子宮肌瘤的瘤體明顯活躍，其微血管密度及內皮增生指數高于正常子宮肌層。針對治療良性腫瘤的抗血管生成，腎上腺髓質素被確定為一個新的目標。

3 細胞外基質與子宮肌瘤

3.1膠原蛋白 子宮肌瘤是富含細胞外基質的最常見的良性腫瘤[15]。肌瘤細胞本身不會迅速增殖，相反，子宮肌瘤的生長主要是由于腫瘤細胞過量生產混亂的細胞外基質。細胞外基質異常的結果是過度生產膠原蛋白亞型和蛋白多糖，增加促纖維化的細胞因子(轉化生長因子β1、β3)，降低或破壞基質金屬蛋白酶[16]。一般而言，許多正常的子宮肌層和肌瘤組織中的透明質酸的量是非常低的，然而硫酸化的糖胺聚糖(硫酸乙酰肝素、硫酸角質素、硫酸軟骨素和肝素)的比例明顯較高。后者降解釋放細胞因子，此因子會促進腫瘤的生長和刺激膠原蛋白的生物合成[17]。

3.21,25二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3] Halder等[18]以鄰近的正常子宮肌層為對照，研究子宮肌瘤維生素D受體(VDR)的表達水平。他們用蛋白質印跡法發現至少60%子宮肌瘤患者VDR表達呈現低水平。Bl?uer等[19]研究證實，1,25(OH)2D3能夠抑制體外培養的子宮肌層細胞和子宮肌瘤細胞，因此維生素D在子宮肌瘤的生長中可能發揮作用。 Sharan等[20]研究證明，維生素D通過下調增殖細胞核抗原(PCNA)、細胞周期依賴性激酶(CDK1)、Bcl-2蛋白，來抑制人類子宮肌瘤細胞的生長，并抑制人類子宮肌瘤細胞轉移酶的表達和活性。因此，維生素D缺乏是子宮肌瘤的危險因素。

4 生長因子與子宮肌瘤

4.1血管內皮生長因子(VEGF) VEGF是一種已被證明的對諸多腫瘤生長起關鍵作用的血管生長多肽，VEGF與鄰近子宮肌層相比，它在子宮肌瘤中的表達上升。但是血清中的VEGF水平并不能準確預測子宮肌瘤的詳細情況[21]。

4.2表皮生長因子(EGF) EGF在肌瘤有絲分裂活性達最高峰的黃體期間高表達。Ren等[22]研究發現EGF可以刺激平滑肌細胞DNA合成與染色體的多倍體化，而染色體的多倍體化在肌瘤的形成中起重要作用。

4.3轉化生長因子β3(TGF-β3) 在子宮肌瘤的病因中，TGF-β3和堿性成纖維生長因子(bFGF)的作用尤其重要，Norian等[23]研究證實二者既具有促進有絲分裂的作用，又具有促進細胞外間質產物形成的作用，而細胞外基質的降解與合成失衡參與子宮肌瘤的產生和發展過程。

4.4胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ) 在子宮肌瘤的病因中，IGF-Ⅰ也發揮著重要作用[24]，因為它具有較強的促有絲分裂能力，其多肽及其受體在肌瘤中均過高表達。

5 種族與子宮肌瘤

環境健康展望做一項研究對比黑人和白人女性子宮肌瘤的早發率，發現黑人女性在年輕的時候暴露出影響子宮肌瘤發生的一系列激素反應，由此導致出現早發性子宮肌瘤[25]。現代醫學研究表明，非洲裔婦女肌瘤組織中有芳香化酶最高水平的表達[26]，這可能導致雌激素濃度升高，導致較高的患病率和早期發病率。在對子宮肌瘤的家族史中的研究過程中，種族是顯著的影響因素[27]，這樣的種族之間呈現不同的疾病類型反映出了潛在的遺傳異質性。在社會經濟地位相同的條件下，黑人婦女與白人婦女相比，診斷出子宮肌瘤的年齡低于平均年齡。Vikhlyera等[28]也研究表明子宮肌瘤的患病人群具有“家庭聚集現象”，子宮肌瘤患者的親代肌瘤發生率接近30%，是正常人群的2倍。

6 環境與子宮肌瘤

6.1外源性硫化氫 硫化氫是繼一氧化氮和一氧化碳之后被發現的第3種氣體信號分子，它廣泛分布在心血管、神經、呼吸、消化、泌尿、內分泌等系統，它參與調節這類系統病理生理的過程[29]。也有研究顯示，在人體不同組織腫瘤的生成和擴散過程中內源性或外源性H2S發揮著重要作用，它能調節腫瘤細胞的增殖與凋亡狀況[30]。何英新等[31]將對數生長期的人子宮肌瘤細胞分為對照組和觀察組去研究，采用MTT法(檢測細胞存活和生長方法)去測算細胞增殖抑制率，采用流式細胞術檢測細胞凋亡率，采用實時定量PCR和Western blot的方法分別檢測p53、Bcl-2 mRNA和蛋白表達。結果表明外源性硫化氫可抑制人類子宮肌瘤細胞的增殖，加速其凋亡，該作用可能與硫化氫上調p53 的表達同時下調Bcl-2 的表達有關。

6.2環境內分泌干擾物(EEDs) 隨著環境污染的日趨嚴重，從上世紀末開始，有一大類稱EEDs的污染物引起了全球的廣泛關注。在EEDs 中有一大類物質具有雌激素樣活性，它可以模擬內源性雌激素的生理、生化作用，并且具有拮抗雄激素的效應，稱之為環境雌激素(EEs) 。沈楊等[32]研究者認為，隨著社會工業化的發展，人類自身越來越多的暴露在EEDs中，鑒于此，子宮肌瘤的患病人群逐年遞增的現象可能與此相關。例如，某些有機氯殺蟲劑能促進源于Eker大鼠的子宮肌瘤細胞的增殖，并且這類效應可被雌激素拮抗劑ICI 182，780所阻斷。

7 生活危險因素與子宮肌瘤

7.1年齡 年齡被研究者認為是子宮肌瘤發生最重要的危險因素之一，可能是由于隨著患者年齡的增長，患者體內內源性雌激素的累積，也可能是自身免疫功能的改變，抑或是暴露于外源性危險因素的不斷增加。導致具有生殖能力的女性，年齡越大，子宮肌瘤發病的危險性越高[33]。

7.2精神壓力 日常生活中持久的精神壓力可以影響女性的雌激素和孕激素的水平[34]，雌孕激素水平的升高正是子宮肌瘤發病的危險征兆。流行病學研究顯示，受教育程度較高的女性患子宮肌瘤的風險也較高，這些與女性的精神壓力有關。精神壓力導致女性血壓升高，尤其是舒張壓的升高，而后者與子宮肌瘤發病密切相關。Boynton-Jarrett等[35]研究表明在調整了年齡、種族、民族、身體質量指數以及生育史的協變量的情況下，以每10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)去增加舒張壓，結果顯示，子宮肌瘤的患病風險率上升了8%。

8 問題與展望

子宮肌瘤病因包括遺傳基因、內源性激素、外源性激素、細胞外基質、生長因子、種族、環境、生活危險因素等。目前在環境因素和個人生活危險因素這兩個方面，專門研究它們對子宮肌瘤影響的學者甚少，因為子宮肌瘤的產生是諸多因素共同作用的結果，并非由單一因素的改變而發生。子宮肌瘤是在個體具有遺傳易感性基礎上，加之環境有害因素作用于機體，再結合某些內外因素的變化而誘導發病。因此，積極研究導致子宮肌瘤發生的相關因素，來探討各種因素在子宮肌瘤病因中的作用，這對于尋找與之對應的切實可靠、有效的治療手段非常重要。

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李冬華，E- mail：dududoctor@163.com

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.041

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2014-05-15