嬰兒白血病的診療進展

卿雪芹,賈國存

(1. 上海交通大學附屬第一人民醫院，上海 200080；2. 河南省鄭州市兒童醫院，河南 鄭州 450053)

嬰兒白血病的診療進展

卿雪芹1,賈國存2

(1. 上海交通大學附屬第一人民醫院，上海 200080；2. 河南省鄭州市兒童醫院，河南 鄭州 450053)

嬰兒白血病；臨床特點；診斷與治療

嬰兒白血病(infant leukumia,IL)非常罕見，由于其常伴有嚴重的臨床表現，對現有治療手段的耐受性低，以及其越來越多的新治療靶點出現，引起了越來越多研究者的興趣。由于IL患兒常表現出的嚴重臨床表現，使得其初期治療面臨挑戰性。IL盡管給予最大限度的加強治療，包括化療或者化療加造血干細胞移植HSCT，但是仍然存在治療后復發等方面問題。隨著分子生物學技術的發展和治療方法的改進，分子靶向治療時代已經來臨，使得IL的治療有了較大的希望。現對其診療進展作一綜述。

1 IL的臨床特點

IL的定義在以往的文獻中存在爭議，部分學者認為是診斷時年齡或嬰兒發病在1歲半～2歲以內的白血病都屬于IL[1]。但現在定義已經趨于統一，IL普遍是指年齡小于1歲的兒童急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓細胞性白血病(acute myerloid leukemia，AML)[2]。與較大年齡兒童相比，IL具有起病急、病程短、進展快、腫瘤負荷高、髓外浸潤明顯、病死率高等特點，并且嬰兒患急性白血病更多出現嚴重臨床表現，包括高白細胞計數、肝脾腫大、中樞神經系統受累以及皮膚白血病(皮膚浸潤)等[3]。

IL的發病率較低，目前國內關于IL的流行病學的報道較少。根據吳鑰等報道，小于1歲的IL占住院兒童ALL的5.4%[1]。而在美國相關報道中，IL的發病率約為41/百萬，相當于每年新發病例160例[4]。在IL中，ALL與AML的比例各家報道也不一致，其中嬰兒急性淋巴細胞白血病(infant acute lymphoblastic leukemia,IALL)在IL中約占43.3%～66.7%，IALL僅占兒童急淋白血病的2.5%～5%，而嬰兒急性髓系白血病(infant acute myeloid leukemia，IAML)則占兒童急非淋白血病的6%～14%[1]。

大部分IL具有MLL基因在11q23的染色體易位，MLL-R的發生率在兒童ALL中約為5%，而在嬰兒ALL中則達到了70%～80%[5-6]。在兒童AML中，MLL-R的發生率為15%～20%，而在嬰兒中約為50%[7]。

MLL-R是由MLL基因N端與伙伴基因C端融合的結果，目前已經有79個不同的MLL伙伴基因被發現，在嬰兒ALL中，有4種伙伴基因占了總數的93%：AF4 (49%)，ENL(22%)，AF9(17%)，AF10(5%)；在嬰兒AML中，有3種較為常見的基因占據了總數的66%：AF9(22%)，AF10(27%)，ELL(17%)。各種不同的證據(如新生兒回顧性研究和雙生子同病研究)表明MLL基因重排是在子宮內的造血前體細胞發生[8-9]，并且發展成為白血病的過程非常迅速。在嬰兒原發急性白血病以及運用DNA拓撲異構酶2抑制劑后的治療相關性骨髓增生異常綜合征中，MLL-R白血病都非常高發。說明在病例對照研究及實驗研究等方面的支持下，母體在妊娠期間接觸到DNA拓撲異構酶2抑制劑可能會增加MLL-R白血病的發生率。同卵雙胞胎的研究提高了我們對于IL流行病學和自然歷史的認識[9]。在同卵的雙胞胎嬰兒中，他們的確診年齡基本相近。獨特、完全相同、分子克隆的MLL基因重組率先用于檢測ALL，然后是AML[10]。獨特、完全相同、分子克隆的MLL基因無原始差別，表明易位發生在子宮內，白血病亦是通過胎盤從雙胞胎中的一個傳給另一個。雙胞胎的MLL基因重組發生于子宮，這證實了關于孕婦暴露于包括DNA拓撲異構酶II抑制劑的環境毒素的研究。

2 IL的藥物治療

隨著危險分層、治療以及支持性護理等方面的進步，小兒ALL和AML的治療效果得到了提高。治愈率已經分別達到了85%和60%[11]。然而，ALL患兒尤其是6個月以下被確認有MLL基因重排的患兒的效果最差，治愈率小于50%[6]。MLL基因重排使ALL及AML預后較差，并且MLL基因重排在嬰兒ALL及AML中非常常見，分別為70%～80%和50%～60%[12-13]。相比較AML，IL中MLL-R的出現對預后的影響，在ALL中更為明顯。在嬰兒ALL中，MLL-R與較差的預后相關。在兒童腫瘤小組的調查CCG-1953中，MLL-R嬰兒的5年無病生存率(event free survival，EFS)為34%，而種系MLL野生型(MLL-G)的為60%[5]。在Interfant-99研究中[6]，MLL-R和ML-G的4年EFS分別為37%和74%。相反地，在AML中，MLL-R并非一個危險因子。在AML-BFM-98和AML-BFM -2004的聯合分析中，MLL-R和MLL-G的嬰兒5年EFS分別為43%和52%。

在MLL-R的ALL嬰兒中，另外幾種獨立預后因素被發現。其中最重要的是診斷時的年齡和白細胞計數，年齡較小以及白細胞計數較高的案例預后較差[14]。另外發現CD10陽性者預后佳。CD10陽性的嬰兒ALL患兒，4～6年EFS可達45%～73%，而陰性者僅為21%～40%。美國兒童腫瘤協作組(COG)研究報告中認為，CD10表達情況是嬰兒ALL最強的預后因子[5]。而Interfant-99研究中，潑尼松治療反應好者4年EFS可達56.4%，而潑尼松治療反應差者僅29.8%。因此較差的藥物反應也作為一個單獨的負面預后因子[6]。急性白血病嬰兒治療的面臨的問題是患兒雙親的并發癥和毒性反應的易感性。同時在生命的第1年，由于嬰兒生理的不同，如身體組成成分、血清蛋白與藥物的結合、細胞色素p450、腎功能、免疫能力等，需設計不同的化療方案，但是諸如此類數據非常有限，因此，IL的治療由于毒性反應遇到了許多阻礙。

嬰兒AML與較年長兒有類似的預后和藥物反應，嬰兒與較年長的兒童運用相同的臨床試驗方案，包括加強多劑量化療來誘導緩解期，并運用額外化療方案(對于預后較好病例)或同種異體HSCT(對于預后較差病例)進行鞏固治療。嬰兒AML一般不太可能具有細胞遺傳學和分子學方面的引起不利或有利風險的異常，因此，嬰兒常被歸為中等細胞遺傳學/分子學風險組，關于有利或不利預后組群的危險分層主要是通過誘導治療后的微小殘留病灶決定[6]。而嬰兒ALL的治療往往與兒童ALL有所差異。大部分當代兒童ALL治療方案用于嬰兒ALL時療效并不令人滿意。Interfant-99方案是目前規模最大的關于嬰兒ALL的多中心隨機對照研究。此方案共招募了482名患兒，方案特點是在以往ALL方案中“雜合”(hybrid)了AML的治療方案，即在鞏固治療階段使用大劑量甲氨蝶呤(HD MTX 5 g/m2，持續24 h) 的同時，使用了大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C3 g/m2，每12 h 1次，連用4 d)，獲得了不錯的治療效果，而且并未增加治療相關并發癥。在嬰兒ALL方案中加入HD-Ara-C的理論基礎是在腫瘤細胞體外藥敏研究中發現，嬰兒ALL細胞對Ara-C敏感性高。但是，如果將HD-MTX聯合HD-Ara-C放在晚期強化階段，卻不能提高長期生存率，而僅增加患兒感染和黏膜炎的發生率。原因是嬰兒ALL的復發多發生在診斷后1～2年內，即在晚期強化前已經復發。

3 IL的干細胞移植(HSCT)治療

HSCT 是否可以提高嬰兒ALL的治愈率，目前還沒有定論。甚至在一些早年的研究報道中認為：HSCT可能降低患兒的存活率[15]。近期Interfant-99方案的第二個總結報告中給出了不同的提示，研究者比較了MLL基因重排陽性患兒在CR1期，僅接受化療及僅接受移植2組患兒的療效。MLL基因重排陽性的277個患兒中，接受HSCT患兒的無病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)均優于化療組患兒(60.1% vs 46.8%，P=0.03;65.6% vs 48.6%，P=0.02)。進一步分析顯示，并不是所有MLL 基因重排陽性的嬰兒ALL患兒都受益于移植，僅其中診斷時年齡<6個月，且潑尼松治療反應差者或初診時白細胞≥300×109L-1的高危組患兒，HSCT的療效較化療好(DFS 59.0% vs 22.2%，P=0.01;OS 66% vs 19.3%,P=0.001)。這種優越性在診斷1年以后表現得更為顯著。具有這種臨床特點的高危組患兒約占MLL基因重排陽性嬰兒ALL的30%[16]。但是美國CCG1953和POG9407的平行研究中，移植組患兒和化療組患兒的EFS相近(48.8% vs 48.7%，P=0.60)。雖然沒有得到HSCT優于化療的結論，但是兒童腫瘤學小組(Children’s Oncology Group，COG)研究者討論時認為：由于嬰兒ALL的發病率不高，患兒異質性大，以往研究樣本量均較小且大都在上個世紀，所以不能簡單地認為HSCT不能提高嬰兒ALL 的療效。相反，像Interfant-99 方案那樣，細分患兒，重新評估、比較移植和化療在嬰兒ALL治療中的價值是很有必要，而且很有可能會得出有意義的結果[17]。

4 最新的生物學研究和新型治療

基于基因表達研究的靶向治療，也是IL治療發展的方向之一。近年，隨著基因表達研究的深入，發現了一些MLL-R陽性的ALL特有的生物學靶點。MLL-R陽性的IALL與特殊的基因表達譜有關，其中一個就是FLT3的過表達。FLT3信號在這些案例中被活化突變或更多地被共同表達的FLT3配體通過自分泌激活。此外，FLT3酪氨酸激酶抑制導致依賴序列中這些樣本和化療協同作用的選擇性殺傷作用。FLT3的過表達在MLL-R陽性的IALL中與較差的預后有關。COG的AALL0631是第一個在MLL-R陽性的IALL中應用新穎的分子靶向治療作為前線治療的實驗。對MLL 重排細胞株體外研究已證實，先使用化療藥物，再使用FLT3 抑制劑可以對白血病細胞產生協同細胞毒作用; 但如果先使用FLT3 抑制劑，后用化療藥物則兩者會發生拮抗作用[18]。

另外一個靶向治療潛在位點是抑癌基因FHIT。研究發現，MLL-R陽性的ALL 細胞中FHIT表達下降。FHIT 表達下降的主要原因是甲基化。去甲基化藥物Decitabine 可以恢復FHIT 活性而誘導腫瘤細胞凋亡。Decitabine用于復發和難治性白血病患者的臨床研究也正在進行中。相信隨著對嬰兒ALL 生物學特征的了解深入，會有更多的靶向治療位點被發現、應用于臨床，并最終使患者受益。在Interfant-99研究中，高水平的啟動子高甲基化與較差的生存率有關[19]。去甲基化藥物Decitabine和Zebularine優先殺傷MLL-R淋巴細胞白血病細胞，這與一些沉默基因上調有關。具有腫瘤抑制作用的特定微小RNA的甲基化和轉錄沉默也出現在MLL-R嬰兒ALL案例中[20-21]。

IL是兒童血液學和腫瘤學中最困難的臨床難點之一。最大限度加強的標準治療和有毒性的化療方案以及HSCT僅在少部分病例中有效。盡管大部分治療失敗主要是由于復發，治療相關性死亡以及影響生命的遠期反應，但這也是值得探討的問題。IL的獨特的生物學特點正在推進新的治療方法的產生，并且開展更多的臨床試驗，在降低復發率和治療相關毒性方面有很大的潛能。

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賈國存,E-mail:jgcbo@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.044

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1008-8849(2015)02-0226-03

2014-05-15