紅景天苷藥理作用的分子機制研究進展

龔舒 綜述，甘淋 審校

（瀘州醫學院醫學基礎研究中心，四川瀘州646000）

紅景天苷藥理作用的分子機制研究進展

龔舒 綜述，甘淋 審校

（瀘州醫學院醫學基礎研究中心，四川瀘州646000）

紅景天；藥理作用；藥理作用分子作用機制；銜接蛋白質類，信號轉導；綜述

紅景天是生長于北半球海拔1 800～2 500 m高寒、干燥、缺氧、晝夜溫差大、強紫外線照射、無污染環境中生命力旺盛的珍稀野生植物，是我國傳統藏醫臨床中的常用藥和國際公認植物適應原之一。明代李時珍《本草綱目》記載“紅景天，本經上品，祛邪惡氣，補諸不足，已知補益藥中所罕見”。《現代實用本草》記載紅景天的主要藥理作用有中樞興奮、抗疲勞、強心、抗炎、抗過氧化、抗微波輻射、降血糖等。紅景天含有苷類、黃酮類、香豆素類、鞣質、揮發油、生物碘以及多種酚類化合物、微量元素、氨基酸等成分。紅景天苷提取自紅景天全草或根莖的主要生物活性成分之一，化學名稱為2-（4-羥基苯基）乙基-β-D-葡萄糖苷，化學分子式為C14H20O7，相對分子質量為300.3，為類白色或淺黃色針狀結晶，是一種苯乙醇類化合物。近年來，紅景天苷的國內外基礎研究日漸深入，現對其主要藥理作用及分子機制作一簡要綜述。

1 抗缺氧、抗疲勞、促進神經系統修復

紅景天苷是一種能迅速提高血氧飽和度、降低機體耗氧量、增加運動耐力、恢復運動疲勞、能雙向調節中樞及修復保護神經的天然藥物。經紅景天苷預處理的大鼠模型，可緩解局灶性的腦缺血再灌注損傷，降低血腦屏障的通透性，減輕腦水腫，降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達[1]。紅景天苷能使低氧SD大鼠陰莖海綿體平滑肌細胞（CCSMC）中α-肌動蛋白表達降低及骨橋蛋白（OPN）表達升高[2]，為臨床應用中醫藥防治陽痿提供一條新思路。紅景天苷通過抑制神經干細胞凋亡，保護缺氧對神經干細胞的損傷，其機制可能與調節凋亡相關基因Bax、Bcl-2和caspase-3的表達有關[3]。紅景天苷和酪醇，可通過抑制活性氧（ROS）-AMPK-PKC通路逆轉因缺氧導致減少的質膜相關Na+與K+-ATP酶的表達[4]。紅景天苷能提高大鼠運動耐量，增加其力竭運動后的肝臟糖原水平，降低丙二醛（MDA）水平，提高肝臟抗氧化酶的活性[5]。近期研究表明，紅景天苷在保護神經、清除自由基、調節中樞神經遞質、促進神經修復和調節凋亡相關基因表達等方面有多重功效[6]。研究證實，紅景天苷成功促進在大鼠周圍神經擠壓傷后坐骨神經損傷模型中功能上的神經再生，表明紅景天苷可作為神經保護劑用于外周神經損傷的治療[7]。紅景天苷可通過磷酯酰肌醇3激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶（PI3K/Akt）信號途徑，減少老鼠創傷性腦損傷的腦水腫和細胞凋亡，改善其行為和組織學愈后結果[8]。

2 強心、抗過氧化、保護心血管系統

目前，紅景天苷是一種公認的抗氧化劑，可通過調節氧化應激誘導的細胞凋亡而保護心血管系統。紅景天苷可防止因過氧化氫（H2O2）導致的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的損傷凋亡[9]，減輕因同型半胱氨酸導致的大鼠主動脈及其內皮細胞功能障礙[10]。紅景天苷大鼠冠狀動脈內給藥可減輕因缺血再灌注損傷（IRI）導致的心肌細胞凋亡[11]，腹腔內給藥可減少因急性心力衰竭造成的心肌超微結構損傷[12]。Zhang等[13]、Wang等[14]小組研究發現，在乳腺癌患者化療時合用紅景天苷，可預防化療導致的早期左心室局部收縮功能障礙，有效保護心肌細胞。大量研究進一步探討了紅景天苷強心、抗過氧化以保護心血管系統的分子機制。紅景天苷可通過MAPK信號轉導途徑，提高抗磷酸化eNOS抗體（P-eNOS）水平，增加心肌細胞外信號調節激酶磷酸化狀態（P-ERK）和降低P-P38蛋白的表達，降低MDA含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）含量。通過激活PI3K/Akt/mTOR和調節REDD1信號途徑，顯著提高抗凋亡Bcl-2和p-Akt蛋白的表達，下調促凋亡Bax蛋白的表達，抑制Bcl2/ Bax的下游通路和caspase-3的活性，抑制NOX1、NOX2和ROS的產生，控制細胞間氧化應激水平，增加內源性抗氧化酶、過氧化氫酶和錳超氧化物歧化酶的活性與表達，防止過度氧化應激，有效保護NO的生物利用度。此外，紅景天苷還可清除多種自由基團、抑制氧化應激，修復小鼠肝細胞和成骨細胞損傷[15-16]。因此，紅景天苷以其優異的抗過氧化作用，可為氧化應激相關疾病提供新的預防和治療辦法。

3 抗衰老

紅景天苷已被證明具有延緩衰老和強身健體的功效。研究表明，紅景天苷對阿爾茨海默病（AD）中因β-淀粉樣蛋白（Aβ）誘導的氧化應激和慢性炎癥具有調節、保護效用[17]。紅景天苷可通過激活PI3K/Akt信號途徑防止由1-甲基-4-苯基吡啶導致的大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞凋亡[MPP（＋）]，證明紅景天苷具有防止帕金森病（PD）發展的治療潛力[18]。研究表明，飲食攝入紅景天苷可引起老年大鼠（21月齡）的總T細胞（CD3+）和T輔助細胞（CD4+）明顯增加，并顯著增加其遲發型超敏反應（DTH）和T細胞介導的免疫反應，顯著促進抗KLH、IgG抗體、抗-KLH的IgG1和抗-KLH的IgG2α的分泌而不會干擾免疫穩態[19]。因此，紅景天苷有望應用于幫助老年人減緩老化、增強體質、增加免疫力，更適應于疫苗接種。

4 增強免疫力與抗腫瘤

近年來腫瘤的中藥治療受到廣泛關注，最近發現，紅景天苷可增強機體免疫，對多種腫瘤細胞如人肝癌HepG2細胞[20-21]、人肺腺癌細胞SPC-A-1[22]、人皮膚黑色素瘤細胞A375[23]及腹水型H22肝癌[24]有明顯抑制作用。紅景天苷能通過調節CDK4-cyclin D1途徑阻滯G1期和（或）調節Cdc2-cyclin B1途徑阻滯G2期以發揮對人類不同腫瘤細胞株的抗增殖作用[25]。紅景天苷可降低人腦膠質瘤細胞U251的活性，使其生長停滯于細胞周期G0/G1期，并能通過抑制氧化應激影響人腦膠質瘤組織在裸鼠體內的腫瘤微環境[26]。紅景天提取物和紅景天苷通過抑制mTOR途徑和誘導細胞自噬以減少膀胱癌細胞TEU-2的生長[27]。紅景天苷可能通過上調Bax、caspase-3、caspase-8及下調Bcl-2蛋白表達誘導癌細胞凋亡，從而起到抑制肝癌HepG2細胞生長的作用。紅景天苷抑制人纖維肉瘤HT1080細胞的遷移和侵襲，可能是由于其下調了過量水平的ROS從而干擾ROS-PKC-ERK1/2信號途徑所致[28]。紅景天苷的抗腫瘤作用機制還可能與增強機體免疫系統有關，有待于進一步深入研究。

5 其他

5.1 抗輻射探尋抗氧化類藥物是輻射防護研究的關注點。紅景天苷的防輻射機制可能是激活抗氧化酶、清除自由基及增強免疫等多種活性共同作用的結果。研究證明，紅景天提取物有顯著清除超氧陰離子、NO自由基的能力，且有明顯量-效關系[29]。紅景天苷的局部應用，證明其對小鼠B16F10黑色素瘤細胞和因紫外線誘導的豚鼠皮膚色素沉著中的酪氨酸酶活性與黑色素合成有抑制作用[30]，這為紅景天應用于治療色素沉著障礙和皮膚美白的臨床研究提出了進一步建議。

5.2 抗炎癥紅景天苷可抑制由內毒素（LPS）導致的RAW 264.7巨噬細胞中NO和前列腺素E2（PGE2）的分泌[31]，其機制為抑制iNOS和COX-2蛋白表達、Ca2+的水平與核轉錄因子-κB（NF-κB)信號轉導途徑的活性。在由LPS刺激導致的小鼠乳腺炎模型中，紅景天苷處理組降低了過氧化物酶在乳腺組織中的活性，并以劑量依賴方式降低TNF-α、白介素-1β（IL-1β）和IL-6的表達濃度。進一步研究顯示，紅景天苷下調LPS誘導的NF-κB的p65磷酸化和NF-κB信號途徑中的NF-κBα抑制劑，并且能抑制p38磷酸化、細胞外信號調節激酶（ERK）和在MAPKs信號通路的c-jun氨基（2）末端激酶（JNK）的分泌[32]。

5.3 抗低溫紅景天苷是已知紅景天中有賦予個體抗低溫能力的有效成分。通過對低溫暴露下人呼吸道上皮細胞（HBE16）的研究表明，紅景天苷可通過抑制瞬時受體電位melastatin8通道（TRPM8）的激活，并主要通過降低環腺苷二磷酸（cAMP）反應元件結合蛋白（CREB）的活性，以減少因寒冷誘發的黏蛋白（MUC）產生過多的刺激來發揮其保護作用[33]。

5.4 誘導細胞分化紅景天苷通過Akt、mTOR、p70S6K和MAPK信號通路，增加血管內皮生長因子和NO分泌，從而介導人骨髓來源的血管內皮干細胞（BM-EPCs）的增殖分化[34]。紅景天苷可抑制阿糖胞苷（Ara-C）誘導的人骨髓間充質干細胞（HBMMSCs）凋亡，其機制可能與Bcl-2/Bax表達調控有關[35]。紅景天苷可誘導大鼠骨髓間質干細胞（MSCs）分化為多巴胺能神經元，上調γ-神經元烯醇化酶2（Eno2/NSE）、微管相關蛋白2（Map2）和β3-Ⅲ類微管蛋白（Tubb3/β-tubulinⅢ）表達，促進腦源性神經營養因子（BDNF）、神經營養因子-3（NT-3）和神經生長因子（NGF）mRNA的表達和分泌。紅景天苷作用1～12 d后，多巴胺-β-羥基（DBH）、多巴脫羧酶（DDC）和酪氨酸羥化酶（TH）的表達顯著上調[36]。紅景天苷可誘導大鼠骨髓基質干細胞（BMSC）分化為膽堿能神經細胞，為干細胞臨床治療應用于神經系統疾病提供理論依據[37]。紅景天苷通過BMP信號通路刺激C3H10T1/2和MC3T3-E1成骨細胞分化[38]。它上調并參與調節BMP信號傳導途徑的BMP2、BMP6和BMP7基因的mRNA水平，并增強了Smad1/5/8和ERK1/2的磷酸化。

5.5 DNA修復紅景天苷可通過激活PARP1，加速修復DNA氧化損傷而增強造血干細胞（HSC）的再植能力[39]。經過對PARP1缺失的定義功能域截短蛋白的生物化學研究表明，PARP1上富含色氨酸、甘氨酸和精氨酸的WGR結構域，是紅景天苷與之結合及隨后激活氧化脅迫下PARP1的關鍵。在功能上，紅景天苷體外刺激PARP1活化的互補造血干細胞的區域不在WGR域的PARP1R591K突變體上，而是在全長的PARP1WT上。

5.6 改善戒斷癥狀最近研究，紅景天具有抗焦慮、抗抑郁和抗壓力功效，已被證明是有效的尼古丁戒斷癥狀的預防和治療藥物。Titomanlio等[40]在小鼠中使用條件性位置優先（CPP）模型系統研究認為，紅景天屬提取物（RHO）及其活性化合物紅景天苷能抑制CPP的啟動和復原，在減少尼古丁戒斷癥狀的獎賞效應和防止復發方面有積極作用。

5.7 降血脂與降血糖紅景天苷可降低低密度脂蛋白受體缺陷小鼠的動脈粥樣硬化斑塊形成，并提高巨噬細胞、平滑肌細胞和膠原蛋白在主動脈竇的含量，這些變化與動脈粥樣硬化主動脈中單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）和VCAM-1蛋白表達減少有關[41]。對小鼠的研究表明，紅景天苷能降低血糖和糖尿病氧化應激，并顯著降低空腹血糖（FPG）、血脂（TC）、三酰甘油（TG）和丙二醛（MDA）含量，同時增加血清胰島素水平及SOD、GPX和CAT的活性[42]。因此，紅景天苷應被視為未來糖尿病治療的備選藥物之一。

6 不良反應

藥物動力學實驗證明，紅景天苷主要經肝臟代謝、腎臟排泄[43]。其在動物和人體中使用的不良反應尚不確切。經標準模式的回復突變試驗、染色體畸變試驗和小鼠微核測試顯示，紅景天苷無遺傳毒性[44]。

綜上所述，隨著化學藥物引起的毒性反應、抗藥性及藥源性疾病的增加，全球藥物研究已傾向于由化學藥物向天然藥物轉變的趨勢。天然藥物因其生物活性高、毒性反應少等優點，成為現今制藥工業新藥研究和自主知識產權藥物申報的首選方向。深入探討紅景天苷藥理作用的分子機制，可為開發綠色天然新藥奠定理論基礎，拓展傳統藏傳中藥的臨床應用界限。

[1]Han T.Effects of salidroside pretreatment on expression of tumor necrosis factor-alpha and permeability of blood brain barrier in rat model of focal cerebralischemia-reperfusion injury[J].Asian Pac J Trop Med，2013，6（2）：156-158.

[2]陳剛，黃曉軍，呂伯東，等.紅景天苷對低氧環境下大鼠陰莖海綿體平滑肌細胞α-肌動蛋白和骨橋蛋白表達的影響[J].中華男科學雜志，2013，19（8）：727-731.

[3]祁存芳，張軍峰，陳新林，等.紅景天苷通過抑制凋亡相關蛋白的表達保護缺氧對培養神經干細胞的損傷[J].南方醫科大學學報，2013，33（7）：962-966.

[4]Lee SY，Shi LS，Chu H，et al.Rhodiola crenulata and Its Bioactive Components，Salidroside and Tyrosol，Reverse the Hypoxia-InducedReduction of Plasma-Membrane-Associated Na，K-ATPase Expression via Inhibition of ROS-AMPK-PKC ξPathway[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013：284150.

[5]Xu J，Li Y.Effects of salidroside on exhaustive exercise induced oxidative stress in rats[J].Mol Med Rep，2012，6（5）：1195-1198.

[6]謝卉，朱大會.紅景天苷對神經系統疾病藥理作用的研究進展[J].中國中藥雜志，2012，37（17）：2505-2509.

[7]Sheng QS，Wang ZJ，Zhang J，et al.Salidroside promotes peripheral nerve regeneration following crush injury to the sciatic nerve in rats[J].Neuroreport，2013，24（5）：217-223.

[8]Chen SF，Tsai HJ，Hung TH，et al.Salidroside improves behavioral and histological outcomes and reduces apoptosis via PI3K/Akt signaling after experimental traumatic brain injury[J].PLoS One，2012，7（9）：e45763.

[9]Xu MC，Shi HM，Wang H，et al.Salidroside protects against hydrogen peroxide-induced injury in HUVECs via the regulation of REDD1 and mTOR activation[J].Mol Med Rep，2013，8（1）：147-153.

[10]Leung SB，Zhang H，Lau CW，et al.Salidroside improves homocysteineinduced endothelial dysfunction by reducing oxidative stress[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013：679635.

[11]Wang Y，Xu P，Wang Y，et al.The protection of salidroside of the heart against acute exhaustive injury and molecular mechanism in rat[J].Oxid Med Cell Longev，2013，2013：507832.

[12]Xu MC，Shi HM，Gao XF，et al.Salidroside attenuates myocardial ischemiareperfusion injury via PI3K/Akt signaling pathway[J].J Asian Nat Prod Res，2013，15（3）：244-252.

[13]Zhang H，Shen WS，Gao CH，et al.Protective effects of salidroside on epirubicin-induced early left ventricular regional systolic dysfunction in patients with breast cancer[J].Drugs RD，2012，12（2）：101-106.

[14]Wang XL，Wang X，Xiong LL，et al.Salidroside improves doxorubicin-induced cardiac dysfunction by suppression of excessive oxidative stress and cardiomyocyte apoptosis[J].J Cardiovasc Pharmacol，2013，62（6）：512-523.

[15]Yuan Y，Wu SJ，Liu X，et al.Antioxidant effect of salidroside and its protective effect against furan-induced hepatocyte damage in mice[J].Food Funct，2013，4（5）：763-769.

[16]Zhang JK，Yang L，Meng GL，et al.Protection by salidroside against bone loss via inhibition of oxidative stress and bone-resorbing mediators[J]. PLoS One，2013，8（2）：e57251.

[17]Zhang J，Zhen YF，Pu-Bu-Ci-Re，et al.Salidroside attenuates beta amyloidinduced cognitive deficits via modulating oxidative stress and inflammatory mediators in rat hippocampus[J].Behav Brain Res，2013，244：70-81.

[18]Zhang L，Ding W，Sun H，et al.Salidroside protects PC12 cells from MPP＋-induced apoptosis via activation of the PI3K/Akt pathway[J].Food Chem Toxicol，2012，50（8）：2591-2597.

[19]Lu L，Yuan J，Zhang S，et al.Rejuvenating activity of salidroside（SDS）：dietary intake of SDS enhances the immune response of aged rats[J].Age（Dordr），2013，35（3）：637-646.

[20]龐曉斌，謝欣梅，趙清輝，等.紅景天苷對人肝癌HepG2細胞增殖及凋亡的影響[J].中國藥學雜志，2014，49（3）：195-198.

[21]劉敏，朱靜，曾莉萍，等.紅景天苷誘導人肝癌HepG2細胞凋亡研究[J].時珍國醫國藥，2013，24（9）：2110-2111.

[22]李成萬，朱虹.限制肺癌療效的機制因素與紅景天苷的抗腫瘤特性研究[J].中國醫藥導報，2012，9（19）：5-7.

[23]楊愛榮.紅景天苷對人皮膚黑色素瘤細胞A375侵襲的影響[J].青海醫學院學報，2012，33（1）：56-58.

[24]何小喜，莫書榮.紅景天苷對腹水型H22肝癌抑制作用及其機制的初步研究[J].中國藥理學通報，2014，30（5）：688-691.

[25]Hu X，Lin S，Yu D，et al.A preliminary study：the anti-proliferation effect of salidroside on different human cancer cell lines[J].Cell Biol Toxicol，2010，26（6）：499-507.

[26]Zhang Y，Yao Y，Wang H，et al.Effects of salidroside on glioma formation and growth inhibition together with improvement of tumor microenvironment[J].Chin J Cancer Res，2013，25（5）：520-526.

[27]Liu Z，Li X，Simoneau AR，et al.Rhodiola rosea extracts and salidroside decrease the growth of bladder cancer cell lines via inhibition of the mTOR pathway and induction of autophagy[J].Mol Carcinog，2012，51（3）：257-267.

[28]Sun C，Wang Z，Zheng Q，et al.Salidroside inhibits migration and invasion of human fibrosarcoma HT1080 cells[J].Phytomedicine，2012，19（3/4）：355-363.

[29]Cao F，Gao Y，Wang M，et al.Propylene glycol-Linked Amino Acid/ Dipeptide Diester Prodrugs of Oleanolic Acid for PepT1-Mediated Transport：Synthesis，Intestinal Permeability and Pharmacokinetics[J]. Mol Pharm，2013，10（4）：1378-1387.

[30]Peng LH，Liu S，Xu SY，et al.Inhibitory effects of salidroside and paeonol on tyrosinase activity and melanin synthesis in mouse B16F10 melanoma cells and ultraviolet B-induced pigmentation in guinea pig skin[J].Phytomedicine，2013，20（12）：1082-1087.

[31]Song B，Huang G，Xiong Y，et al.Inhibitory effects of salidroside on nitric oxide and prostaglandin E2 production in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 macrophages[J].J Med Food，2013，16（11）：997-1003.

[32]Li D，Fu Y，Zhang W，et al.Salidroside attenuates inflammatory responses by suppressing nuclear factor-κB and mitogen activated protein kinases activation in lipopolysaccharide-induced mastitis in mice[J].Inflamm Res，2013，62（1）：9-15.

[33]Li Q，Zhou XD，Kolosov VP，et al.Salidroside reduces cold-induced mucin production by inhibiting TRPM8 activation[J].Int J Mol Med，2013，32（3）：637-646.

[34]Tang Y，Vater C，Jacobi A，et al.Salidroside exerts angiogenic and cytoprotective effects on human bone marrow-derived endothelial progenitor cells via Akt/mTOR/p70S6K and MAPK signalling pathways[J].Br J Pharmacol，2014，171（9）：2440-2456.

[35]魏玉萍，白海，孫延慶，等.紅景天苷對阿糖胞苷誘導的骨髓間充質干細胞凋亡的影響[J].中國實驗血液學雜志，2013，21（6）：1572-1577.

[36]Zhao HB，Ma H，Ha XQ，et al.Salidroside induces rat mesenchymal stem cells to differentiate into dopaminergic neurons[J].Cell Biol Int，2014，38（4）：462-471.

[37]張明，趙紅斌，荔志云，等.紅景天苷對大鼠BMSCs向膽堿能神經細胞分化的影響[J].中國修復重建外科雜志，2012，26（2）：158-165.

[38]Chen JJ，Zhang NF，Mao GX，et al.Salidroside stimulates osteoblast differentiation through BMP signaling pathway[J].Food Chem Toxicol，2013，62：499-505.

[39]Li X，Erden O，Li L，et al.Binding to WGR Domain by Salidroside Activates PARP1 and Protects Hematopoietic Stem Cells from Oxidative Stress[J].Antioxid Redox Signal，2014，20（12）：1853-1865.

[40]Titomanlio F，Perfumi M，Mattioli L，et al.Rhodiola rosea L.extract and its active compound salidroside antagonized both induction and reinstatement of nicotine place preference in mice[J].Psychopharmacology（Berl），2014，231（10）：2077-2086.

[41]Zhang BC，Li WM，Guo R，et al.Salidroside decreases atherosclerotic plaque formation in low-density lipoprotein receptor-deficient mice[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012：607508.

[42]Li F，Tang H，Xiao F，et al.Protective effect of salidroside from Rhodiolae Radix on diabetes-induced oxidative stress in mice[J].Molecules，2011，16（12）：9912-9924.

[43]程瓊，張書強，丁斐.大鼠體內紅景天苷濃度的測定及藥代動力學研究[J].時珍國醫國藥，2012，23（10）：2422-2424.

[44]Zhu J，Wan X，Zhu Y，et al.Evaluation of salidroside in vitro and in vivo genotoxicity[J].Drug Chem Toxicol，2010，33（2）：220-226.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.021

:A

:1009-5519（2015）05-0696-04

2014-10-10）

瀘州醫學院自然科學青年基金（2012QN-12）。

龔舒（1982-），女，四川瀘州人，在讀碩士研究生，主要從事醫學分子生物學實驗技術工作；E-mail：gongshuyy@126.com。

甘淋（E-mail：gl-gump@163.com）。